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中国生物药正崛起:投资交易助推研发创新升级

2019-3-6 作者:韩佳   来源:火石创造 我要评论0

医保支付有助国内市场加速扩容,众多企业扎推申报面临激烈竞争

2017年,作为药品医保准入的首次“国家谈判”,由人社部主导的“2017年国家医保药品准入谈判工作”历时4个月的时间完成,36个药品通过价格谈判进入医保目录,其中三分之一即12个为生物药,包括6个抗体药物。这次国家医保准入谈判,对患者而言,促使刚需药降价有利于减轻用药负担;而对医保基金和药企而言,也是共赢之举。在2017年10月《创新意见》中指出未来有望通过医保目录常态化动态调整,可以及时通过医保目录谈判方式纳入新药,同时鼓励各地可根据疾病防治需要,及时将新药纳入公立医院药品集中采购范围;《创新意见》还提出建立上市药品目录集,有望结合招标、医保目录调整等政策,使创新药上市后的销售增长速度得到有效提升。

2018年4月12号,国务院常务会议降低进口药关税、加快创新药上市、保护创新药知识产权。2018年4月27号《关于抗癌药品增值税政策的通知》(财税〔2018〕47号)发布,自2018年5月1日起,对进口抗癌药品,减按3%征收进口环节增值税,并公布了第一批抗癌药品清单,包括103种抗癌药品制剂和51种抗癌药品原料药。

2018年4月28日,国务院新闻办公室举行新闻发布会明确对抗癌药实施集中采购、医保准入谈判。伴随国家医保的对生物药的支付力度加大,国内以抗体药物为代表的生物药市场将进一步加速扩大。然而,快速扩容的生物药市场吸引众多药企参与,对于热门靶点和品种的扎堆申报也可能会使国内药企陷入“高水平”同质化研发,同时外企产品进口注册速度加快使其面临未来或难避免的激烈竞争。




图1 2014-2018年国内治疗性创新生物药申报数量(截至2018.12.6)

目前,国内创新药的最大来源仍是化学药,但生物技术药物研发项目增长迅速。2010年以来诸多生物药新药研发创业型Biotech创立,主要聚焦包括单抗和各种治疗性蛋白质的生物药研发,国内传统制药企业如恒瑞、天士力等也陆续布局生物药研发,我国1类治疗用生物药的申报数量在近几年爆发式涌现,2014年-2018年期间治疗用生物药I类新药的申报数量合计超过240项(图1),其申报数量年均复合增长率高达约74.4%。其中根据申报数量国内生物药最热门靶点依次为VEGF(R)、TNF-α、PD-(L)1、HER-2、EGFR、CD20、RANKL靶点(图2),扎推较为严重。





图2 国内针对热门靶点的治疗用生物药1类新药的申报分布情况

总体来看,国内创新生物药的研发模式最主要有两类:一种是针对热门靶点PD-1/PD-L1等进行跟踪式(Follow on)开发“Bio-too”,另一种是针对热门靶点如 HER2 等进行改良式创新研发Biobetters。这两种模式占据了所有创新生物药申报的90%以上,对前沿新靶点进行差异化创新的研发极少,基本符合基于国内生物制药产业发展水平、市场环境和临床需求的理性选择,侧面反映了作为发展中国家,我国经济水平和支付能力对产业创新水平的制约。另一方面,作为经济快速发展的新兴市场,我国产业及政策环境日渐改善后,产业界由对新药研发的后期投资逐渐转向早期投资的趋势明朗,开始加大对跟踪式创新和改良型创新的资本支持,如百济神州(Beigene)将Biobetters类PD-1单抗授权给海外药企Celgene这种更高水平和具有国际竞争力的创新生物药项目研发投资交易也将不断出现。

国内生物制药产业融入全球竞争,投资交易助力创新生物药物研发

伴随药监新政改革落实,新药审评标准接轨国际,中国本土药企面临更加激烈的全球竞争。2017年3月,CFDA公布了《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》(征求意见稿),取消了进口药物在中国申请上市的一些审评审批限速障碍,国外药品从临床Ⅰ期就可以开始在中国进行临床试验,可以在中国完成国际多中心药物临床试验后直接提出药品上市注册申请,将使进口药审批加速,国外原研药在中国上市的进程至少缩短2-5年;对于申请进口的治疗用生物制品创新药,取消应当获得境外厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求,使海内外申请新药上市基本上可以同步进行。

2017年6月,中国CFDA宣布加入国际人用药品注册技术协调会,成为ICH正式成员,是中国药监审评标准接轨国际的重要标志,将有效提升中国生物制药产业的创新能力与全球竞争力。2017年10月《创新意见》中指出,接受境外临床试验数据,在境外多中心取得的临床试验数据,符合中国药品医疗器械注册相关要求的,可用于在中国申报注册申请。另外,欧洲药品管理局、美国和日本获准上市后1年内在中国提出上市申请和数据保护的新药,给予相应类别数据保护期;超过1年到中国提出上市申请的,按超出时间扣减数据保护期时间;扣除后不足1.5年的,给予1.5年数据保护期,国内外药企作为创新者的权益保护基本一致。

可以预见利好进口药物审评审批的相关政策将会吸引跨国药企或国外科研机构在中国积极开展创新药早期临床研究,实现在中国与海外同步研发,促使中国生物制药产业真正融入全球竞争。

与此同时,以“千人计划”专家为代表的海归高层次创业人才群体开始引领中国新药企业研发走向世界,如信达生物、百济神州等中国生物制药企业吸引和利用全球资本支持创新生物药研发,并以将其在研产品的海外商业化权益许可给跨国药企等交易形式建立联盟合作并为研发项目融资,在中外相继或同步申报开展临床试验,有望使其创新生物药参与全球市场竞争。

2017年4月华尔街日报文章《China Emerges as Powerhouse for Biotech Drugs》报道中国生物制药产业正在崛起,同年7月著名期刊《NATURE NEVIEWS DRUG DISCOVERY》发表文章《Chinese biopharma startsfeeding the global pipeline》指出近年来中国对生物制药研发的投资持续大幅增长助推新药研发走向世界(图3),各类投资交易的现状趋势可总结如下:

(1)创业投资(VC/PE)机构为海归创业人才和科技创业公司提供有力的资本支持和发展资源,加速了创新生物药物研发、生产及申报上市进度。在国家大力营造鼓励创新创业的良好环境氛围之中,给予创新药物研发各种利好政策之际乃至之前,大量经验丰富的海归高层次人才或从回国创业或从国内外大药企出来参与创业,从事高投入、高风险的新药研发事业,正是由于一批专业的风险投资机构的资本支持,使得人才、技术、资本、项目等创新资源得以高效集聚,助推中国在新药研发方面快速发展乃至逐步走向世界。

根据ChinaBio的数据,由于风险资本5年间超过16倍的增长,2016年中国生命科学领域的投资规模达到创纪录的53亿美元,较五年前增加近10倍。例如礼来亚洲投资基金作为跨国药企在中国最早成立设立的产业投资基金,自2008年成立以来该基金的5亿美元资金几乎全部投向了中国生物科技初创公司,其参与投资的创新生物药研发企业包括信达生物、康希诺、奕安济世、迈博斯生物、三生制药等优秀企业,不仅为被投资企业提供资本,更为企业带来战略合作、研发产品线、海外市场注册等增值服务,助力8家中国企业和礼来公司或其他跨国企业达成战略合作。

从科技创业公司的角度来看,获得顶级风投资本支持的创业公司更易获得集聚高端人才、加速新药研发、保持领先地位的竞争优势。以中国生物制药领军创业公司信达生物为例,其从多家全球知名创投公司获得多轮巨额投资累计4.9亿美元,较早组建了具备生物药研发和产业化资深经验的高端人才团队,建设了符合FDA、EMA、CFDA标准的生产线,携手跨国药企快速推进多个生物药进入Ⅲ期临床试验,在竞争激烈中始终抢占先发优势。

(2)中国生物制药企业通过与国外药企进行海外授权许可(Linsing out)交易,为早期研发品种项目获得相对稳定可期的资金支持与市场回报,通过与国外大中型企业的合作也能有效降低研发成本和分散风险,有助于中国创新生物药更快进入发达国家成熟市场乃至全球市场,实现新药研发项目的价值最大化,极大地提升在研项目及公司的估值和可持续成长能力。

信达生物、恒瑞医药、中山康方、百济神州等公司将早期研发品种海外授权也成为中国新药研发走向世界的重要标志。例如,2015年信达生物两次与礼来达成全面战略合作,获得首付及潜在里程碑款等33亿美元,创造了“中国人发明的生物药海外市场第一次转让给跨国药企”、“中国造创新药第一次卖出了国际价”等多个“中国第一”。

此项海外授权交易合作,不仅为信达生物获取支持早期研发项目持续推进的资金,也可通过与跨国药业的全球市场销售能力优势互补最大化其生物药品种的商业价值,在产品上市后获得销售分红收入支持后续的创新药研发和产业化,有助于提升公司估值和后续融资能力,对于其在2016年末完成D轮2.6亿美元(约17亿人民币)和2017年从上海有机所获得IDO抑制剂全球独家许可开发权(Licensing in)确保可持续发展贡献巨大。

(3)中国部分创新药企通过引进许可交易(Licensing in)、资产购买(Asset purchases)或研发合作(Research-Only Corporation)等方式从国内外包括高校院所和跨国药企获取在研新药项目进行后续开发;或者以兼并收购(M&A)等方式获得拥有创新生物药研发项目和专利技术平台的公司;或者如亿腾医药、浙江医药、天士力集团、先声药业等制药企业以产业资本通过海外项目引进、技术许可、研发合作、战略投资或收购获得项目资产;或者如药明巨诺、药明利康、复星凯特等通过合资经营(Joint Venture)的方式利用国外公司先进的技术平台开发创新药物。

以上各类交易促成的合作能不仅能快速补充产品管线,也有助于建立优势互补的联盟合作,降低自主研发的风险和成本。此外,以风险投资VC为代表投资机构也为创业公司或核心人才团队提供充足资本,直接购买或者自主研发具有知识产权(IP)的在研产品项目或专利技术平台,并通过组建精干的运营团队与专业的合同研发组织(CRO)深度合作外包大部分的研发活动,最高效地配置人才、资本、技术、项目等创新资源,实现类似VIC(VC+IP+CRO)模式的开放式创新及虚拟协同研发,进而以轻资产的方式快速推进项目研发进度和提升其整体估值。

投资方在这种日渐流行的VIC模式中扮演“主动式投资”或“赋能式投资”的角色,利用其资本、人脉、信用、经验和人才帮助创业公司在短时间内通过上述多种交易合作从外部获得在研项目迅速发展壮大。再鼎医药、华领医药、索元生物医药、基石药业、派格生物、信达生物、天境生物(与天视珍合并)、和铂医药等创新药研发企业即是此类优秀代表。以聚焦抗体生物药研发的和铂医药为例,在和铂医药的投资方尚珹资本和君联资本共同出资支持下,其曾以现金加股权的方式收购具有专业技术壁垒与国际垄断地位的Harbour Antibodies BV公司,之后其与韩国药企HanAll Biopharma Co., Ltd.达成战略合作,获得在大中华区开发两种创新型生物大分子药物的授权,快速地充实产品管线以实现跨越式发展。

(4)公共财政投资如资助高校院所开展基础研究、应用研究和研发机构进行技术创新的财政基金对产出药物研发源头创新成果和促进医药科技成果转化起到重要支持和引导作用。

目前国内针对性支持生物医药产业领域新药研发的专项基金有“重大新药创制”科技重大专项基金和“传染病防治”科技重大专项基金,尤其是我国自2008年起正式实施“重大新药创制”国家科技重大专项,入选的新药研发项目除了获得科研经费支持之外,在新药注册审批上也享有优先审批的待遇,有专设的快速通道保障新药审批效率。该专项对不仅资助创新药物研发共性产业技术平台建设提升可持续创新能力,也为如国家一类生物新药“康柏西普眼用注射液”等诸多重大新药品种的的研发提供必要资金和信用背书,有力激发了医药产业界对创新的信心和热忱,助力国内企业研发投入强度比重大专项实施前增长5-6倍。

据统计,截至2015年年底,中央财政投入近128亿元,各方配套经费近200亿元,倾力支持该专项的1595个立项专题。我国重大新药创制专项中的生物药领域项目中,已经上市或取得新药证书的有6个,已经完成Ⅲ期临床试验的有10个,正在进行Ⅲ期临床试验的有4个,Ⅱ期临床有5个,对提升我国创新生物药研发产出与能力水平起到了重要助推作用。

此外,近年来我国财政也加大了对科技型中小企业的支持力度,针对科技型中小企业设立的基金主要包括: 科技型中小企业技术创新基金、科技型中小企业创业投资引导基金、国家科技成果转化引导基金(含创业投资子基金)、新兴产业创投计划参股创业投资基金等以无偿资助、贷款贴息、资本金投入等方式为科技型中小企业直接提供资金支持,以鼓励科技型中小企业进行技术创新和加强科技成果转化。

2015年9月,国务院决定成立国家中小企业发展基金,作为创投性的基金采用市场化模式运作,重点投资科技型、创新型、成长型中小企业,也将有力支持生物医药企业发挥作为创新主体的作用,提升其创新药物研发能力,引导和撬动更多社会资本投入加快新药研发及其产业化进程。

(5)以证券交易市场(二级市场)为主的公开资本市场对于国内成熟期和成长期的生物制药企业提供了重要的直接融资和风险投资退出渠道,为市场前景良好且成本投入较大的新药研发项目进行公开募资的多层次资本市场环境正在逐步完善。

境内A股的主板、中小企业板、创业板,落地在即的科创板、中小企业股份转让系统即新三板,区域性股权交易市场即新四板以及境外的香港证券交易所、纳斯达克证券交易所(NASDAQ)等资本市场为生物医药科技型中小企业或新药研发创新型企业提供了多种公开募资渠道的选择。虽然目前没有持续现金流和利润来源的新药研发创新型企业无法在境内A股上市,而且创业型生物技术公司在国内资本市场难以获得合理估值却面临资金压力,但一些着眼全球市场且具有国际竞争力的新药研发企业如和记黄埔、百济神州、再鼎医药仍然可以选择在更受追捧的美国纳斯达克证券市场IPO上市公开募集资金支撑后续研发。

另外,重视利用中国资本市场也帮助一些处于扩张期、成熟期的生物医药企业募集大量资本支撑业务高速发展,典型案例是药明康德集团2015年从美股私有化退市后,将其拆分为三大部分,2015年4月旗下子公司合全药业在新三板挂牌,2017年6月药明生物在港股IPO上市募集34.378亿元RMB,为抓住生物类似药与创新生物药研发服务市场快速扩容的机遇筹集充足资本,进一步强化了其在中国生物制药研发服务商排名第一的地位。

2018年3月药明康德在较短时间通过了A股创业板IPO审核,体现了国内A股对包括从事新药研发的创新企业“独角兽”的支持。2018年港交所启动IPO新政改革及2019年A股的“科创板”的推出,允许满足一定条件的尚未盈利的生物科技公司上市,将为中国生物制药创新企业营造堪比NASDAQ的资本市场环境,为包括创新生物药的新药研发项目提供更畅通的直接融资渠道,助推中国生物制药产业加速迈向创新升级,走向世界。

总  结

综上所述,我国新药研发政策环境正大为改善,与国际接轨。然而中国生物制药产业环境和国际竞争力较差,产品结构与国际主流市场差距甚大,生物药研发申报扎推易于引发同质化激烈竞争,亟需提升研发能力和创新水平。中国创新药物研发产业生态近几年日益健全,尤其是多层次的资本市场日益完善,成为助力我国创新药行业发展的引擎。

根据2018年证券分析师的报告,从二级市场的角度看,由于近年来A 股、H 股资金来源的国际化和创新药标的的日益增加,未来创新药估值体系将有望实现从 PEG(侧重公司整体未来盈利的预测)向 Pipeline(重视以包括研发项目的产品管线为核心的估值)转变,今后具有大品种 pipeline 的企业将会获得估值溢价,而大量在一级市场的创新药项目也会被逐步引入到二级市场,两类市场互相影响,产融互动日益密切,促使创新生物药等新药研发项目标的更加丰富,投资交易保持活跃。

因此,一二级市场与日俱增的对新药项目的投资交易需求将提升对专业化项目评估的要求,无论是对于自主研发新药的企业选题立项、创业融资,还是通过并购或者授权许可等交易的方式获得在研项目权益或转让新药品种,抑或投资者参与对新药研发项目的一二级市场投资,进行科学合理的项目评估都将十分必要,同时身处国内外差异巨大、全球竞争激烈,各种变化迅速的生物制药产业和市场环境中,为相关投资交易提供有效适用的竞争情报和决策支持也更显重要。



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