男性不育还与姥爷有关？研究表明，X染色体突变可致男性不育

根据2021年国家卫生健康委组织编写并印发的《不孕不育防治健康教育核心信息》指出，我国不孕不育发病率介于7%-10%，这其中男性不育症占据很大一部分因素。男性不育症通常是因为精子数量和质量下降，根据中国最大的精子库中信湘雅人类精子库入库监测数据显示，精子合格率正连年下降，在2006年-2015年这十年间，已经由45.9%下降至17.7%[1]。

近年来，关于男性不育的研究林林总总，究竟是何原因导致男性精子数量及质量下降，进而导致男性不育的呢？一方面，有研究认为是生活习惯的影响；另一方面，也有多项研究指出这是生理性因素造成的。近日，一项发表在American Journal of Human Genetics，题为“Large-scale analyses of the X chromosome in 2,354 infertile men discover recurrently affected genes associated with spermatogenic failure”的研究发现，X染色体上50多个基因产生的突变可能导致精子生成不良[2]。

图1 研究成果（图源：[2]）

关于X染色体在精子发生中的作用很大程度上尚未被探索，目前，只确定 3个X染色体基因可能与精子生成有关。在这项研究中，研究人员通过对来自四个独立队列的2354名无精子症/隐精子症男性所有X染色体连锁蛋白编码基因进行全面分析，并将结果与209名精子产生数量及质量正常的男性的基因分析结果进行比较。经过比对，研究人员最终确定了不育男性X染色体上存在21个与无精子症/隐精子症强烈相关的突变基因，以及34个与无精子症/隐精子症中度相关的复发突变基因[2]。

根据文献及数据库检索，研究人员发现21个候选基因在细胞增殖/分化、减数分裂细胞周期、DNA修复、染色质重塑和细胞通讯中发挥作用[2]，这些基因突变影响精子生成和减数分裂早期阶段。

研究发现：

• RBBP7是研究人员在队列中观察到最常见突变基因，通过果蝇模型试验，研究人员确定其对于生殖系干细胞至关重要，这一结果强烈支持RBBP7很可能在人类精子生成中发挥作用，并且该基因的突变可能会导致无精子症；
• 通过小鼠模型试验发现，与RBBP7类似，FANCB缺失会导致其表现出原始生殖细胞的进行性丢失；
• ZMYM3、KIF4A和SCML2参与减数分裂，这些基因的缺失会导致小鼠不育。

对此，研究人员表示“最初没有人意识到X染色体上的基因突变会对男性生殖健康产生影响”。他们认为，男性从母亲那里和父亲那里各自继承了一条染色体，X染色体来自母亲，这意味着与精子生成有关的不育可能会通过母亲遗传给儿子。在部分情况下，X染色体上有些基因发生突变，导致男性不育，通过医疗介入，这些男性仍然有可能生育后代。但是，需要注意的是，这种基因突变很有可能通过遗传传递给其女儿，其女儿可能会再次通过遗传的方式将突变基因遗传给儿子。如此以来，男性不育与其姥爷有关似乎也存在一定道理。

随着各项医疗技术的进步，相信男性不育症的治疗可能也不再是难题，希望有意愿生孩子的家庭都不再面临“想生而不能生”的困境。