Cell Death Dis：LncRNA kcnq1ot1通过介导miR-452-3p/HDAC3/ABCA1通路促进脂质的积累并促进动脉粥样硬化
2020-12-26 MedSci原创 MedSci原创
动脉粥样硬化作为大多数心血管疾病（如心肌梗塞和中风等）的病理基础，其主要特征表现为动脉内膜中过多的脂质沉积。在动脉粥样硬化过程中，内循环中的单核细胞迁移进入内膜下层，并分化为巨噬细胞，这些巨噬细胞通过
动脉粥样硬化作为大多数心血管疾病（如心肌梗塞和中风等）的病理基础，其主要特征表现为动脉内膜中过多的脂质沉积。在动脉粥样硬化过程中，内循环中的单核细胞迁移进入内膜下层，并分化为巨噬细胞，这些巨噬细胞通过摄取大量修饰的脂蛋白形成泡沫细胞，这也是早期动脉粥样硬化病变的一大标志。
ABCA1（ATP结合盒转运蛋白A1）作为一种跨膜蛋白，其介导的胆固醇外排被认为是胆固醇逆向转运（RCT）的第一步以及限速步骤，过量的外周胆固醇通过该步骤被HDL转运至肝脏，最终排泄到胆汁以及粪便中。既往研究显示，在apoE-/-小鼠中上调ABCA1的表达可以促进RCT并减少动脉粥样硬化斑块的面积。因此，更好地了解ABCA1调控的分子机制对于开发新的动脉粥样硬化治疗策略至关重要。
长非编码RNA（lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸的RNA，其通过影响染色质修饰、转录或转录后加工，在基因表达的调控中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，lncRNA的异常表达与脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化相关。kcnq1ot1（Kcnq1重叠转录本1）是kcnq1基因座中的一个印记反义lncRNA，研究显示其可能是心血管疾病的一个潜在诱因，然而其在动脉粥样硬化中的作用仍然未知。
Kcnq1ot1加重apoE-/-小鼠的动脉粥样硬化
这项研究旨在探讨kcnq1ot1对动脉粥样硬化形成的影响以及潜在的分子机制。研究人员发现，在患有动脉粥样硬化的小鼠主动脉以及脂质相关巨噬细胞中，kcnq1ot1的表达水平显著升高。慢病毒介导的kcnq1ot1过表达能够显著增加以西方饮食喂养的apoE-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块的面积，并降低了血浆HDL-C水平和RCT效率。
kcnq1ot1的上调伴随着miR-452-3p和ABCA1的表达水平的降低，但小鼠主动脉和THP-1巨噬细胞中HDAC3的表达水平升高。进一步研究显示，过表达kcnq1ot1能够抑制胆固醇的外排，并促进了THP-1巨噬细胞中脂质的积累。而对应的，敲低kcnq1ot1可防止apoE-/-小鼠的动脉粥样硬化并抑制THP-1巨噬细胞中脂质的积累。
kcnq1ot1促动脉粥样硬化作用的示意图
机制研究显示，kcnq1ot1能够通过竞争性结合miR-452-3p来提高HDAC3的表达水平，并进而抑制ABCA1的表达以及胆固醇的外排。
综上，该研究结果表明，kcnq1ot1通过介导miR-452-3p/HDAC3/ABCA1通路促进巨噬细胞中脂质的积累，并加速动脉粥样硬化的发生发展。
原始出处：
Yu, XH., Deng, WY., Chen, JJ. et al. LncRNA kcnq1ot1 promotes lipid accumulation and accelerates atherosclerosis via functioning as a ceRNA through the miR-452-3p/HDAC3/ABCA1 axis. Cell Death Dis 11, 1043 (09 December 2020).
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