Science：男女通用避孕药有戏！发现黄体酮激活的人精子受体

图片来自加州大学伯克利分校Polina Lishko/Melissa Miller。

一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现一种开关，该开关触发精子使用强力踹击（power kick）刺入人卵子中，并让它受精。它揭示出男性不育症的一种可能来源，而且也提供一种用于开发可在男女中都使用的避孕药的潜在靶标。相关研究结果于2016年3月17日发表在Science期刊上，论文标题为“Unconventional endocannabinoid signaling governs sperm activation via sex hormone progesterone”。

这种开关是一种蛋白受体，对卵子或卵母细胞释放的女性性激素黄体酮（progesterone，也译作孕酮）作出反应，它也是精子游往的最终目标。上千个这样的受体位于精子尾巴表面上，当精子靠近卵子时，黄体酮激活这个受体，触发一系列变化，这些变化就好比鞭子抽打一般，让这种精子的尾巴断裂，驱动精子进入和有希望穿过保护卵子的细胞保护层。

论文第一作者Melissa Miller，是美国加州大学伯克利分校博士后研究员，也是加州大学旧金山分校博士后研究员，她说，“这让我们理解另一种参与人类精子活力的通路。”

不过，一种让这个新发现的受体失活的药物可能成为一种良好的男女皆宜的避孕药。

Miller说，“更妙的是，我们真正地拥有一种用于开发男女皆宜的避孕药的靶标。如果能够阻断黄铜体诱导一种动力冲程（power stroke），那么精子将不能够达到或刺入卵母细胞。”

她说，尽管也可能存在其他的靶标用于开发阻止这种动力冲程启动或者阻止刺穿卵子周围保护层的酶同时释放的避孕药，但是“这是开发男女皆宜的避孕药的更好选择之一。”

论文通信作者、加州大学伯克利分校分子与细胞生物学助理教授Polina Lishko注意到，很多组织---如大脑，肺部和平滑肌---含有相关的黄体酮或类固醇受体，这些受体很可能以类似的方式在组织中触发重大变化。

她说，“鉴于我们知道这些受体，下一步就是研究表达这些受体的其他组织以便观察黄体酮是否以类似方式作用于它们，从而影响痛觉神经元的痛觉阈值调整、肺部中的表面活性剂产生，或者在哮喘中发现的平滑肌过度收缩。这可能是所有细胞中的一种通用通路。”

很少了解的男性不育症原因

如今，医生不能够确定将近80%的所有男性不育症的原因，这部分上是因为对很多参与精子产生的分子步骤和精子与卵子之间的相互作用知之甚少。在无生育能力的夫妇中，有一半病例可能归因于精子。

然而，美国政府禁止使用联邦资金用于在同一个培养皿中将精子和卵子放在一起的研究，因此很少有针对卵子-精子相互作用如何导致不孕不育的研究。在5年前，利用普通的实验室技术研究精子---体内最小的细胞---的内部工作机制是非常困难的。

多亏来自加州大学旧金山分校和加州大学伯克利分校的Lishko 和她的同事Yuriy Kirichok 5年前开发的技术，这项新的发现才得以实现。这些技术允许他们将电极粘在精子的尾巴上，记录它对黄体酮的反应，这是研究控制精子行为的分子级联事件的关键。

这些技术导致他们发现精子尾巴上的一个大分子量的受体---被称作CatSper的钙离子通道---被来自卵子的黄体酮激活。黄体酮开启这个离子通道门，让带电荷的钙离子流进精子中。这导致一种让精子为让卵母细胞受精作出最后努力的生物化学级联事件。

不过，Miller和Lishko猜测黄体酮并不直接作用于这种钙离子通道，而是可能作用于某种其他的受体，从而激活这种钙离子通道。

事实证明就是这种情形。他们证实黄体酮确实结合到一种之前较为神秘的被称作ABHD2的酶，这种酶在精子中具有较高的水平。一旦黄体酮结合到位于精子表面上的这种酶上，它移除抑制这种钙离子通道的一种脂质2AG。解除抑制后，CatSper打开钙离子通道门，最终导致精子激活。

Miller说，钙离子通道CatSper的这种抑制效应可能也有一种好的原因：阻止精子提前冲向卵子，用完它们有限的能量供应。

Miller说，“人们往往认为受精就好比一场马拉松，只有跑得最快的最为强大的精子将取得胜利。我们认为它好似环法自行车赛，骑在前面的骑车人为真正的赢家遮风挡雨。受精是一种团队运动，首批精子扫清道路，消耗它们的能量突破卵子周围的细胞保护层，这样，速度慢的且沉着稳固的精子才能够进入卵母细胞。”

这项研究也有助认识关于诸如黄体酮之类的类固醇长期存在的秘密：它们似乎以两种截然不同的方式发挥作用。作为一种性激素，黄体酮通常触发精子中一连串事件，从而改变细胞核中的基因表达，这一过程需要花费几天时间。但是有时，黄体酮能够导致精子立即发生变化---这一过程被称作非基因组类固醇信号转导（non-genomic steroid signaling），有证据表明它使用一种比基因表达更快速的过程。

Lishko研究大鼠、小鼠、公牛和人类的精子以便理解受精如何在不同物种中发生。她说，精子是一种完美的系统用于研究非基因组类固醇信号转导，这是因为精子中的基因受到沉默，而且正常类型的类固醇信号转导并不存在。她说，随着她和她的同事们揭示精子中的类固醇信号转导机制，这种相同的过程随后就可以在很多其他类型细胞中进行研究。

原始出处：

Miller MR, Mannowetz N, Iavarone AT, Safavi R, Gracheva EO, Smith JF, Hill RZ, Bautista DM, Kirichok Y, Lishko PV.Unconventional endocannabinoid signaling governs sperm activation via sex hormone progesterone.  Science. 2016 Mar 17. pii: aad6887