Ann Transl Med：乙肝病毒感染患者肝损害显著组织病理学改变诊断图的建立与验证

背景：慢性乙肝病毒感染患者的治疗指标包括病毒血症、肝纤维化和炎症的严重程度。由于肝脏炎症只能通过肝脏活检来确定，血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平通常被用于风险分层。然而，最近的几项研究表明，ALT水平被认为“正常”的患者可能面临肝脏组织学改变的风险，甚至可能需要抗病毒治疗。由于在不进行肝脏活检的情况下使用AL T和HBVDNA水平来确定“非活动性携带者状态”可能会在一定比例的患者中漏掉与组织相关的疾病，美国肝病研究协会(AASLD)最近的建议建议，根据(非侵入性测量的)纤维化阶段没有治疗指征的HBV DNA水平升高的患者应该接受肝脏活检，以排除严重的炎症反应。因此，检查肝纤维化分期最可靠的方法是肝活检，因此也是最合适的治疗选择。然而，由于手术的高成本和侵入性，可能会增加患者的不适和出血和气胸的风险，其使用受到限制。考虑到慢性乙肝病毒感染可能导致多种疾病和复杂的自然病史，世界卫生组织(WHO)指南建议，除了临床标准和其他实验室参数(HBVDNA和AL T水平)外，还应采用非侵入性纤维化模型。

到目前为止，肝纤维化已经激发了30多种不同的无创性诊断方法的发展，其中天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值、纤维蛋白原、纤维蛋白原4指数、红细胞分布宽度/血小板比值、二维剪切波弹性成像、γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值、点剪切波弹性成像、瞬时弹性成像、弥散加权磁共振在预测乙型和丙型肝炎患者肝纤维化中具有较高的价值。然而，这些方法中的大多数都是根据慢性丙型肝炎的经验建立的，世界卫生组织只批准APRI、FIB-4和纤维扫描作为慢性乙肝病毒感染的肝脏活检的替代方法。然而，在慢性乙肝患者中，FIB-4和APRI在区分纤维化分期方面的表现还没有得到很好的证实。研究表明，在ALT水平正常或轻度升高的HBV感染患者中，APRI和FIB-4无创模型在预测显著炎症(G≥2)方面并未显示出明显优于AL T的优势。缺乏简便的评估仍然是临床实践中的一个主要问题，特别是在AL T水平正常或轻度升高的患者中。因此，需要一种更精确的方法来预测慢性乙肝感染患者的个体化肝纤维化和炎症反应。近年来，诺模图在预测乙肝病毒相关疾病方面受到重视，例如，在预测肝移植后急性慢性乙肝肝功能衰竭患者的存活率方面，在评估急性和慢性乙肝肝功能衰竭患者的死亡率方面。

目的：本研究旨在建立和验证ALT水平正常或轻度升高的慢性乙肝患者肝损伤组织病理学改变(SHCHI)的标准图，并与APRI和FIB-4等其他非侵入性纤维化指标的预测意义进行比较。

方法：将符合入选条件的384例患者按7：3随机分为训练队列(n=270)和验证队列(n=114)。其病理亚型为≥G2级炎症和/或≥S2级纤维化。诺模图的预测准确度和判别能力由一致性指数(C-index)、校准曲线和受试者工作特性曲线下面积(AUROC)决定。我们还比较了AST/PL T比值指数(APRI)和纤维化模型-4(FIB-4)评分的诺模图与模型的诊断价值。

结果：在训练和验证队列中，有202名患者(74.44%)和87名患者(76.32%)被诊断为SHCHI。Logistic回归分析显示，乙肝e抗原、天冬氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转移酶、凝血酶原时间均为慢性重型肝炎出血的独立危险因素(P<0.0 5)。诺模图具有良好的校正曲线，获得了0.80和0.75的良好一致性指数。诺模图诊断SHCHI的敏感性为79.7%，特异性为68.1%。与APRI[0.78(95%CI：0.71~0.84)]和FIB-4[0.76(95%CI：0.69~0.82)]相比，诺模图诊断SHCHI的曲线下面积{AUC；0.80[95%CI：0.74~0.86]}更大。诺模图得分低于119分的患者被认为有较低的SHCHI风险。

图1乙肝病毒感染(200×)患者的肝脏病理特征。(A)HE染色，炎症分级<G2；(B)HE染色，炎症分级≥G2；(C)Gomori网状纤维染色，纤维化分期<S2；(D)Gomori网状纤维染色，纤维化分期≥S2。HE，苏木精-伊红。

表1 SHCHI在培训队列中的单因素Logistic回归分析

表2 SHCHI在培训队列中的多因素Logistic回归分析

图2 SHCHI诊断诺模图的构建与验证。(A)诺模图，用于衡量丙氨酸转氨酶水平正常或轻度升高的慢性乙肝感染患者发生SHCHI的风险。为了利用诺模图，沿着与其对应的轴定位每个变量的值，创建一条到点轴的直线来表示点的数量，汇编每个不同变量的值，并从表示点总数的轴开始创建一条线，以在诺模图的底线处计算出SHCHI风险。总分越高，提示诊断SHCHI的可能性越高。(B)校准曲线图，说明诺模图在确定出现在训练队列中的SHCHI可能性方面的预测能力(n=270)。基于40个样本的自举校准图的SHCHI预测图解。C(ROC)被用来计算C指数来检验诺模图的区分性。布里尔量表评价诺模图的校准程度，R2为诺模图的拟合度。理想线表示理想的拟合度；经偏差校正的线表示经Bootstrap校正的估计值；表观线突出显示诺模图预测的概率。(C)诺模图在评估验证队列中存在SHCHI风险方面的预测准确性的有效性(n=114)。

图3诺模图、FIB-4和APRI在训练队列中诊断SHCHI患者中的ROC图(n=270)。NORAME、FIB-4、APRI的AUROC分别为0.80、0.76、0.78。ROC，受试者操作特征；FIB-4，纤维化-4评分模型；APRI，AST/PL T指数评分模型；SHCHI，肝损伤的显著组织病理学改变；AUROC，ROC曲线下面积；AST，天冬氨酸氨基转移酶；PL T，血小板。

结论：所构建的诺模图适合作为慢性乙肝患者的SHCHI筛查工具。但诺模图的可靠性需要在前瞻性研究中进一步证实，还需要进一步的外部验证。

原文出处：Sun LL,  Wang M,  Zhang NN,et al.Establishment and validation of a diagnostic nomogram for significant histopathologic changes of hepatic injury in HBV-infected patients.Ann Transl Med 2023 Jan 31;11(2)