病例分享：羟氯喹联合用药治疗类风湿关节炎患者

陈健梅 广东省茂名市人民医院

风湿免疫科   副主任医师

广东省医学会粤港澳大湾区风湿免疫联盟成员

广东省医学会基层医药学会风湿病学分会常务委员

茂名医学会风湿分会副主任委员

患者病程简述

基本情况：44岁女性患者，2012年12月入院治疗。

主诉：对称性外周关节肿痛1年伴晨僵超过1小时。

现病史：2012年因出现对称性外周关节肿痛1年伴晨僵超过1小时，第一次来我院就诊。

既往史：无特殊。

家族史：否认家族遗传性、传染性疾病史，家族中无类似病史者。

体格检查：脊柱、四肢无畸形，双腕关节、双手近侧指间关节（PIP）、掌指关节（MCP）均压痛，未见肿胀畸形。双膝关节红肿，活动时可扪及骨擦感。步行缓慢，步态不稳。

实验室检查：类风湿因子（RF）122.50 IU/ml、C反应蛋白108.40 IU/ml、红细胞沉降率（ESR）118.00 mm/h、血色素92g/L，血小板 458* 10^9/L。

辅助检查：膝关节正、侧位X线显示，双膝关节各骨关节缘见唇状骨质增生影；关节间隙狭窄，关节面见骨质增生、硬化现象；未见明确游离体；周围软组织肿胀，未见明确钙化影，提示双膝关节退行性骨关节病。

右手掌X线显示，右手指间关节、掌指关节及右腕关节周围软组织肿胀，关节邻近骨质疏松，关节面模糊、不整，见斑点状及小囊状密度减低骨质破坏区；关节间隙狭窄；各腕骨骨质疏松，边缘不清，见斑点状及小囊状密度减低骨质破坏区，符合右手关节炎X线征。

临床诊断及鉴别诊断：

1、类风湿关节炎；

2、骨质疏松；

3、骨关节炎。

患者治疗史：

l 原治疗方案：

1) 2012年确诊为类风湿关节炎。予甲泼尼龙片8mg qd、美洛昔康7.5mg qd、甲氨蝶呤10mg qw、维生素D 0.25ug qd；

2) 2013年6月甲氨蝶呤增加为15mg qw，甲泼尼龙片减少为4mg qd；

3) 2014年4月注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白规范治疗，症状稍缓解，但维持时间短，1年后治疗无效，逐渐出现关节肿胀、畸形；

4) 2015年停注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，加来氟米特20mg qd治疗。胃肠道副作用，来氟米特减少为10mg qd；

5) 2017年曾到湛江就诊，停来氟米特，服用艾拉莫得，症状缓解，因医院断药，未能坚持服药；

6) 2018年加用枸橼酸托法替布片治疗7个月，无效，停用；

7) 2020年6月调整为阿达木单抗40mg q2w联合甲氨蝶呤15mg qd、羟氯喹0.2 bid、泼尼松5mg qd，维生素D qd治疗，症状改善不明显，出现髋关节受损，步行受限；

8) 2021年6月启用艾拉莫得25mg bid联合枸橼酸托法替布片5mg bid、羟氯喹0.2 bid、甲氨蝶呤15mg qw、维生素D 0.25ug qd、塞来昔布胶囊0.2 bid，症状迅速缓解，目前停用塞来昔布胶囊。

l 当前治疗方案：原研羟氯喹0.2 qd 、艾拉莫得25mg bid、 枸橼酸托法替布片5mg bid、  甲氨蝶呤15mg qw、维生素0.25ug qd。

随访与转归：末次随访（2022.5.11）检查结果显示，RF 49.4IU/ml、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体36.2U/ml，C反应蛋白17.7IU/ml、ESR 61mm/h、血色素139g/L，血小板300* 10^9/L，双手各小关节可见梭型肿胀，未见畸形，无压痛。

病例总结

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，疾病病理表现为滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。一直以来，改善病情抗风湿药物（DMARDs）是RA治疗的基础用药，权威指南推荐，一旦确诊RA，应尽早开始DMARDs治疗¹。

本例患者最初采用传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）等药物治疗，但治疗一段时间后疗效欠佳，进一步调整治疗方案，2016欧洲抗风湿病联盟（EULAR）²推荐RA预后不良因素包括：1）中高疾病活动度（使用csDMARDs后）；2）急性时相反应物升高；3）肿胀关节计数多；4）RF和/或抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）升高，特别是高滴度；5）早期出现关节侵蚀；6）≥2种csDMARDs方案失败。该患者均具备以上预后不良因素，故治疗方案按照治疗原则循序渐进予以调整。其中，靶向生物制剂首选肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，在TNF-α抑制剂治疗失败时，可选择Janus激酶（JAK）抑制剂，联合新型DMARDs艾拉莫德、羟氯喹以及甲氨蝶呤的治疗方案，症状迅速缓解，证实了羟氯喹具有很好的缓解和防止关节破坏的作用，为联合用药提供了更加有效安全的治疗选择。

羟氯喹作为治疗RA的常用csDMARDs之一，以联合用药为主¹。与甲氨蝶呤单药治疗相比，起始即甲氨蝶呤+羟氯喹联合治疗，RA患者获益更大（图1）³。此外，羟氯喹联合甲氨蝶呤，通过增加甲氨蝶呤的血药浓度-时间曲线下面积和延长甲氨蝶呤的达峰时间而发挥协同增效作用；同时还可通过降低甲氨蝶呤的峰值浓度而减轻其急性肝损害影响（图2）⁴。此外，有国内研究发现，对于病情活动的RA患者，羟氯喹联合生物制剂可改善病情，且不良反应较少⁵。由此可见，包含羟氯喹的联合治疗方案，可作为RA临床治疗的优选治疗方案。

图1 起始即MTX+羟氯喹联合治疗较MTX单药治疗RA患者获益更大

研究纳入2010.4-2015.10期间起始MTX单药或联合HCQ治疗的RA患者(n=325)，基于RA患者初始治疗策略分为MTX单药治疗(n=79)和MTX+HCQ治疗(n=246)，比较两种治疗对RA患者的疗效。

图2 羟氯喹+MTX可显著改善MTX的药代动力学

一项随机交叉研究，10例健康志愿者接受5种不同给药方案，比较HCQ+MTX联合使用时对生物利用度的影响，HCQ剂量为200mg，MTX剂量为15mg。

参考文献

1. 耿研,等. 中华内科杂志,2022,61(1):51-59.

2. Josef S Smolen, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-977.

3. Schapink L, et al. Rheumatology (Oxford). 2019 ;58(1):131-134.

4. Carmichael SJ, et al. J Rheumatol. 2002;29(10):2077-83．

5. 钟岩,等. 新疆医学. 2017;47(7):710-3.