日本临床试验涉嫌数据篡改 致代文一研究从Lancet撤稿

诺华高血压药物代文在日本进行的一项大型临床研究因涉嫌数据篡改及未能公示利益关系，而宣布从Lancet上撤稿。这项名为Jikei心脏研究的临床试验由东京慈惠会医科大学客座教授Seibu Mochizuki主持进行。与此同时，日本卫生当局近日表示，他们正在调查代文引起的严重皮肤反应。

此次事件是今年以来日本医学界爆出的又一丑闻。根据早前报道，2011年底，一名日本人在博客中指出，以松原为作者发表的文章中出现了多处的明显错误，从而最终导致松原的多篇论文被撤销，并使得有关代文的Kyoto心脏研究的主要论文也被撤销。今年2月，松原辞去了其在京都府立医科大学的职位。

7月中旬，京都府立医科大学召开新闻发布会，表示Kyoto心脏研究的数据被篡改，并向社会各界公开致歉。根据Pharmaceutical Processing的报道，Jikei心脏临床试验论文的第一作者、东京慈惠会医科大学客座教授Seibu Mochizuki称，鉴于对本试验结果可信度的严重怀疑，报道试验结果的柳叶刀论文也将被撤销，而Jikei心脏临床试验也将被终止。

Jikei心脏临床试验启动于2002年，旨在探索代文除降血压作用之外，是否还能够降低心脑血管事件的发生风险。Mochizuki等在柳叶刀杂志上发表的文章表明，代文能够使心脑血管事件发生率下降39%。人们曾对有诺华员工参与Kyoto临床试验和Jikei临床试验提出过质疑，但这些员工与公司的关系在试验相关论文中均未提及。

东京慈惠会医科大学调查委员会主席称，他们的调查显示，前诺华员工可能操纵了代文临床试验的数据（might have manipulated the data）。诺华则表示，根据一项第三方独立调查，并无证据显示参与临床试验的诺华员工操纵或修改试验数据。东京慈惠会医科大学调查委员会的中期调查报告
还指出，Mochizuki等发表于柳叶刀杂志的论文中所引用的很大部分血压数据，与实际医疗记录数据不符。

诺华在日本开展的缬沙坦IIT研究涉及到五所大学，过去一个月，已有两所大学在调查显示数据被“操作”后否定了其原有研究结果。其中一所大学的调查显示某项试验的临床研究原始数据未显示缬沙坦能够降低心血管风险。另一所大学表示患者血压水平的原始数据可能在研究的统计分析阶段被篡改。这两所大学表示目前的调查尚无法确认究竟是谁篡改了数据。另外三所大学亦已启动了针对代文研究的调查，但调查尚未结束。日本卫生部门于本月发布了自己的调查。
 
2013年4月，该公司已启动了一个独立第三方调查，以查明缬沙坦日本注册后研究者发起的研究（investigator initiated trials – IITs）是否存在未披露的利益冲突。调查目前已结束，结果证实该研究中存在未披露的利益冲突。第三方调查并未发现任何主观操纵或编造研究数据的证据。

上述IIT研究的研究结果从未被用于注册目的。因此，这些研究对缬沙坦在全球任何国家的产品说明书没有任何影响。诺华已经停止使用与该研究相关的任何数据。

诺华表示，该利益冲突是由于诺华的前员工不恰当地参与了缬沙坦 IIT研究，但未能在有研究者领导的研究委员会发表的实验论文中披露，诺华在论文发表后也未提及此利益冲突。

据华尔街日报报道，一名参与了全部五项研究的诺华前员工在发表的论文里只表明了其大阪市立大学讲师的身份，他在那里有一份兼职的工作。据诺华的审查组所说，这名诺华公司前员工参与了两项研究的数据分析，并参加了其他几项研究的数据表达、试验设计和操作。诺华方面表示该员工已于五月份合同到期后自愿离开公司，无法联系他对此事发表评论。

这些在日本开展的缬沙坦 IIT研究启动于2001年至2004年，当时日本尚无关于医生主导的临床试验如何处理利益冲突的明确指南。诺华的前员工及其主管亦缺乏对制药公司参与医生主导的临床试验严重性的充分理解。目前日本工业界已经制定了IIT研究利益冲突指南，诺华日本公司的员工将会严格遵守该指南。

另据Pharmalot报道，因诺华旗下降压药缬沙坦（Diovan）的研发丑闻，日本政府正考虑制定新的管控药物临床试验的法规。

诺华公司在采访中提到，正如诺华日本公司之前对外宣称的那样，NPKK已经采取预防和修正措施以解决第三方独立调查中确认的事故原因，以展示诺华的社会和道德责任。当前对宣传材料的筛选将会更加严格，以保证对利益冲突的检查能够纳入到筛选当中。此外，NPKK还对员工进行了重新培训、内容包括COI指南，诺华对IIT研究的参与，以及其他相关的申请法律、法规和内部指南。诺华还将定期开展进一步的培训。最后，基于第三方独立调查的结果，涉事诺华前员工的主管已经受到了纪律处分。

在提到日本卫生部门目前正在调查与使用代文相关的严重皮肤不良反应时，诺华表示已经对日本的数据开展了全面的自主审查，结论显示“当前没有足够的证据显示缬沙坦与严重的皮肤反应相关”。诺华方面承认日本药品和医疗器械管理局（PMDA）提到的皮肤反应非常严重。但鉴于自发报告相对较少，服用含缬沙坦的患者出现严重皮肤反应的几率非常低。诺华有一项安全报告的年度计划，代文最近的一期安全更新报告发布于2013年6月，该报告并未特别提及与皮肤相关的不良反应。

诺华方面在采访中表示，缬沙坦具有经证实的安全性及有效性，并且在世界范围内被广泛应用。缬沙坦已在全球获准上市超过15年。多项在日本以外开展的大型发病率和死亡率临床试验（包括Val-HeFT和VALIANT）表明，缬沙坦除了具有已证实的降压疗效之外，还有其他益处。缬沙坦是唯一被美国和欧盟批准用于治疗心肌梗死后患者和心力衰竭患者的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。

虽然缬沙坦在美国的销售受到的影响较小，但最近至少有八家日本医院表示他们将停止对患者使用代文。“在这款药物面临疗效的质疑时仍然使用它是不道德的。”东京一家医院的负责人在一份公开声明中如是说。七月份，在日本西部和东京经营六家医院的Hakuhohai Group以“道德原因”停止使用代文。   

原始文献：
Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M, Ikewaki K, Yoshikawa M, Taniguchi I, Ohta M, Yamada T, Ogawa K, Kanae K, Kawai M, Seki S, Okazaki F, Taniguchi M, Yoshida S, Tajima N; Jikei Heart Study group.Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study.Lancet. 2007 Apr 28;369(9571):1431-9.