Cardiovasc Diabetol 中国中医科学院西苑医院刘玥主任医师团队发现口腔-肠道菌群互作促进糖尿病冠心病进展的机制

糖尿病是促进冠心病进展的重要危险因素，可加重“血瘀”状态增加心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的易感性，但其科学内涵尚不明确。糖尿病冠心病(DCHD)的进展与菌群紊乱密切相关。口腔及肠道是人体菌群最丰富的两个定殖部位，关注口-肠菌轴有助于进一步了解糖尿病促进心血管疾病发展的机制，为DCHD的中西医结合防治提供新视角。

2024年4月6日，中国中医科学院西苑医院刘玥主任医师团队在Cardiovascular Diabetology上发表了题为“Oral-gut microbial transmission promotes diabetic coronary heart disease”的研究论文，通过临床队列结合基础研究，揭示糖尿病冠心病“血瘀证”患者口腔(舌苔)与肠道菌群的独特特征，着重探讨糖尿病导致口-肠菌群轴紊乱与其加重MIRI之间的因果关联，阐明糖尿病促进心脏损伤的机制，为阐明中医舌诊的科学内涵和糖尿病冠心病的临床防治新策略提供实验证据。

刘玥主任医师团队研究首先通过建立临床发现队列，系统采集糖尿病冠心病(DCHD)患者的舌苔和粪便标本，运用宏基因组测序，全面描绘了DCHD患者口腔(舌苔)与肠道菌群特征及口腔-肠道菌群关联。结果显示，DCHD患者口腔中Fusobacterium nucleatum (具核梭杆菌)、Rothia mucilaginosa、Streptococcus australis、Lachnospiraceae bacterium oral taxon 096等以及肠道中Lactobacillus (乳杆菌)、Eubacterium、Eubacterium hallii、Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium ramulus、Roseburia faecis、Eubacterium rectale和Eubacterium eligens等菌可能是DCHD患者的特征性菌群。

为进一步探讨菌群在口腔与肠道菌群之间的相互作用形式，研究分析了两部位菌群的共同菌种及同源性。在前30名的口腔-肠道共有细菌中，两个部位的细菌丰度和流行率差异较大，FEAST分析显示同一种细菌在口腔或肠道中占据不同的生态位。口腔-肠道种间关联紧密，口腔具核梭杆菌与肠道中乳杆菌丰度呈正相关。联合口腔及肠道细菌(口腔Fusobacterium nucleatum -肠道Eubacterium intestinalis)诊断DCHD效能良好，曲线下面积可达0.838。

进一步建立独立的验证队列，以qPCR验证口腔与肠道菌群特征。确认了发现队列筛选到的特征性细菌中，DCHD患者口腔具核梭杆菌以及肠道乳杆菌增加，其他特征则未见显著差异。同时，在DCHD患者中口腔具核梭杆菌与肠道乳杆菌丰度呈正相关，而在单纯冠心病患者中则未见显著相关。另外，肠道具核梭杆菌丰度与患者糖化血红蛋白水平呈正相关。综上所述，口腔具核梭杆菌-肠道乳杆菌是DCHD患者的微生物特征，且该特征受到糖尿病疾病状态的影响。

为进一步确认高糖—菌群紊乱—心脏损伤的因果关联，研究建立糖尿病心肌缺血再灌注损伤(MIRI)小鼠模型探究高糖对于口腔-肠道菌群轴以及对MIRI的影响。结果显示，高糖状态显著增加了小鼠口腔及肠道中具核梭杆菌丰度，同时心肌缺血面积增加、细胞坏死及炎性浸润加重。抗生素干预的小鼠肠道中乳杆菌丰度下降，伴有心肌缺血面积减小，心肌凋亡、坏死及炎性浸润等程度显著减轻，提示调控菌群减轻了糖尿病MIRI。因此，口腔-肠道菌群紊乱是糖尿病促进MIRI的重要中间环节。

通过具核梭杆菌或DCHD患者粪便进行粪菌移植并构建MIRI小鼠模型，进一步探讨了口腔-肠道菌群轴影响MIRI的机理。具核梭杆菌和DCHD患者粪菌均增加了小鼠MIRI程度，其中具核梭杆菌对MIRI的不良影响(心肌缺血面积、炎性浸润等)更为显著且伴随着心肌miRNA-21表达上调。具核梭杆菌灌胃显著增加了肠道中具核梭杆菌与乳杆菌丰度，而DCHD患者粪菌则仅增加了小鼠肠道中具核梭杆菌丰度。期间，小鼠的空腹血糖及胰岛素抵抗水平并未显著增加。因此具核梭杆菌可影响肠道乳杆菌丰度，形成口腔-肠道菌群紊乱以独立于血糖水平的形式加重了MIRI。

综上，本研究全面揭示了口腔-肠道菌群紊乱是糖尿病冠心病的重要中间环节，靶向口腔-肠道菌群轴、调控口腔具核梭杆菌-肠道乳杆菌可能是糖尿病冠心病防治的新策略。

本研究的临床启示：防治糖尿病患者出现严重的心血管并发症是临床重大需求。通过舌诊辨识中医证候并采取相应治疗是中医药辨证论治的重要手段之一。本研究通过临床队列结合基础研究，揭示糖尿病冠心病“血瘀证”患者口腔(舌苔)与肠道菌群的独特特征，并确认了对该微生物轴的调控是中西医结合防治糖尿病冠心病的潜在策略。这一发现不仅丰富了对糖尿病冠心病病理生理机制的认识，而且揭示了中医舌诊辨识疾病的科学内涵。

中国中医科学院西苑医院李逸雯为该文第一作者，中国中医科学院西苑医院刘玥主任医师为该文的独立通讯作者。本研究得到国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12933-024-02217-y