Science：重大突破！鉴定出保持细菌基因组完整性的关键分子ppGpp

在一项新的研究中，来自美国纽约大学朗格尼医学中心和俄罗斯科学院的研究人员发现一种关键的生物化学分子ppGpp能够让细菌修复它们DNA上的致命性损伤，包括抗生素导致的DNA损伤。相关研究结果发表在2016年5月20日那期Science期刊上，论文标题为“ppGpp couples transcription to DNA repair in E. coli”。

研究人员说，在未来的治疗中，调整ppGpp分子的作用可能破坏细菌的DNA修复能力，从而使得它们对现存的抗生素敏感性提高好多倍。根据美国疾病控制与预防中心的说法，细菌重复性地接触相同的药物会产生耐药性，而且在美国，耐药性细菌感染每年与23,000例死亡和200万感染病例相关联。

论文通信作者、纽约大学朗格尼医学中心生物化学与分子药理学系生物化学教授Evgeny Nudler博士说，“大多数抗生素通过让细菌DNA遭受损伤而直接或间接地发挥作用，因此找到破坏DNA修复的方法可能代表着耐药性感染治疗上取得的重大进步。”

Nudler说，“尽管降低细菌DNA修复能力可能有助克服抗生素耐药性，但是我们也对提高人细胞DNA修复的前景感到兴奋。随着人年龄的增加，DNA损伤在积累，从而让人有患上阿尔茨海默病和癌症等退行性疾病的风险。”

这些研究结果充分体现了DNA分子的灵巧性。专家们估计每个细菌细胞一个小时内遭受上千次DNA损伤，而对于含有更大更复杂的DNA链的人细胞而言，DNA损伤产生的次数可能是一天一百万次。太阳光线和毒素导致很多DNA损伤，但是最大的罪魁祸首可能是当细胞利用氧气将糖转化为能量时产生的高反应性副产物。

考虑发生损伤的DNA能够导致蛋白表达产生致命的错误，因此细胞很早就进化出多种存在重叠的霎那间完成的DNA修复机制。

在人类和细菌中，一种关键的被称作RNA聚合酶的蛋白复合体结合到DNA链上并沿着这条链向前移动，读取DNA中的遗传指令，将DNA逆转录为mRNA，而所产生的mRNA在核糖体作用下可进一步翻译为蛋白。最近几年的研究已揭示出细菌RNA聚合酶在读取遗传指令时也会检查DNA链是否遭受损伤。

1997年，Nudler和同事们在Cell期刊上发表一篇论文（Cell, doi:10.1016/S0092-8674(00)80180-4），发现细菌RNA聚合酶在正常的遗传指令读取期间沿着DNA链向前移动，但是在某些情况下，也会停下来并且向后移动。这一发现指出如果RNA聚合酶遇到DNA上的损伤位点，那么向后移动可能为核苷酸切除修复（nucleotide excision repair, NER）过程中修复酶快速到达、切掉受损的区域和重建正常的DNA链腾出空间。

确实，2014年，Nudler团队在Nature期刊上发表一篇论文（Nature, doi:10.1038/nature12928），发现在大肠杆菌中，NER酶UvrD导致RNA聚合酶向后移动。

在这项新的研究中，Nudler团队鉴定出ppGpp---一种在结构上与DNA碱基鸟嘌呤相似的化合物---是NER修复途径中UvrD驱动的RNA聚合酶向后移动的关键性控制器。

当细菌RNA聚合酶遇到DNA损伤而向后移动时，ppGpp水平快速上升，然而当DNA链受到修复时，它的水平马上就会下降，从而让RNA聚合酶返回到正常的转录过程。研究人员作出结论ppGpp是能够让RNA聚合酶在DNA转录和修复之间来回切换的检测器，它将细菌中的这两个过程偶联在一起。

Nudler说，细菌必需能够修复DNA和保持它们的基因组完整性才能存活下来，因此靶向这种修复能力是药物开发的绝佳策略。他说，对于这些发现是否能够转化为克服抗生素耐药性的新疗法，这个领域的科学家们还需要确定RNA聚合酶是否直接与产生ppGpp的酶进行沟通，而且如果确实如此的话，那么就可以针对这些酶设计特异性的抑制剂。

研究人员也希望很快能够证实RNA聚合酶向后移动也让人细胞进行相关的DNA修复，这是在未来提高人DNA修复能力的重要一步。

原始出处：

Venu Kamarthapu1,2, Vitaly Epshtein1, Bradley Benjamin1, Sergey Proshkin3, Alexander Mironov3, Michael Cashel4, Evgeny Nudler1,2,ppGpp couples transcription to DNA repair in E. coli.Science  20 May 2016:Vol. 352, Issue 6288, pp. 993-996
DOI: 10.1126/science.aad6945