Blood：伊布替尼治疗难治复发滤泡淋巴瘤的有效性
2017-11-13 肿瘤资讯血液编辑部 肿瘤资讯
伊布替尼通过抑制B细胞受体通路抑制B细胞肿瘤增殖同时促进凋亡，发挥其抗肿瘤作用。在难治复发、TP53异常的慢性淋巴细胞白血病中，单药伊布替尼疗效显着，伊布替尼单药对于滤泡淋巴瘤的效果如何，目前还缺乏研究证据，在最新的血液学著名期刊Blood上发表了一篇研究，探究了伊布替尼治疗难治复发滤泡淋巴瘤的有效性。
伊布替尼通过抑制B细胞受体通路抑制B细胞肿瘤增殖同时促进凋亡，发挥其抗肿瘤作用。在难治复发、TP53异常的慢性淋巴细胞白血病中，单药伊布替尼疗效显着，伊布替尼单药对于滤泡淋巴瘤的效果如何，目前还缺乏研究证据，在最新的血液学著名期刊Blood上发表了一篇研究，探究了伊布替尼治疗难治复发滤泡淋巴瘤的有效性。
研究背景：
B细胞的分化和功能受B细胞受体（BCR）信号通路调控，BCR信号通路调节异常导致B细胞克隆性增殖和存活。酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路上的关建酶，可以磷酸化磷脂酶Cγ2，刺激B细胞存活和增殖必需的下游途径。伊布替尼是一种不可逆的小分子BTK抑制剂，研究表明其对包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）在内的多种B细胞淋巴增殖性肿瘤有效。
滤泡淋巴瘤（FL）细胞通过抗原依赖和非抗原依赖两种机制增强BCR活化。I期伊布替尼治疗复发B细胞淋巴增殖性治疗临床研究中，有11例FL患者接受了≥2.5mg/kg的伊布替尼治疗，其中6例（54%）患者对治疗产生应答，中位应答持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为12.3和13.4个月。
基于I期研究结果，进行该项伊布替尼在复发难治FL中的II期临床研究。
研究方法：
在美国、加拿大和新加坡进行患者招募，伊布替尼给药剂量为560mg/d，持续28天，直到疾病进展或毒副作用不能耐受。出现不良反应（AEs）时允许每次减少140mg，最小剂量280mg/d。
用CT进行疗效评估，第3、6、9、12疗程的第1天进行CT扫描，后续每6周进行一次CT评估，直到治疗结束。美国患者在基线和第3疗程的第1天行18FDG-PET/CT检查，根据Deauville 5分法，4-5分为PET/CT阳性。首要研究终点是基于CT评估结果的ORR。次要研究终点包括：安全性、总生存（OS）、产生应答时间、DOR、PFS以及至治疗失败时间（TTF）。对有肿瘤样本的患者进行基因突变测序，对突变人数≥4例的突变基因进行治疗应答等相关性分析。
研究结果：
2013年4月-2014年4月，总计入组40例患者，中位年龄64岁，50%的患者FLIPI评分≥3分，62.5%的患者入组时满足GELF高肿瘤负荷的标准。50%的患者曾经接受过3种或3种以上方案治疗。接近一半的患者对美罗华耐药，包括此前对含美罗华方案治疗无应答或最后一次美罗华治疗后6个月内复发。35%的患者对末次化疗耐药。
伊布替尼中位给药时间11个疗程，存活患者中位随访25.5个月，5例患者仍在接受伊布替尼治疗，疗程数18-35不等。治疗中断包括疾病进展（n=29），拒绝服药（n=2），死亡（n=1）和AEs（n=3）。中位TTF 10.0个月。
根据CT评价标准，ORR 37.5%，5例患者CR（12.5%），10例患者部分缓解（PR，25%），47.5%的患者评估疾病稳定（SD）。26例患者在第3疗程第1天行PET/CT检查，4例达代谢学CRs。美罗华敏感患者与耐药患者相比，应答率明显较高（52.5%比16.7%，P=0.04），化疗敏感患者与耐药患者相比，ORR无统计学差异。ORR与FLIPI评分、是否满足GELF标准及此前接受治疗次数均无关。FLIPI评分低危/中危患者与高危患者相比，应答率有提高趋势。中位产生应答时间4.6个月。获得CR患者，中位应答时间2.9个月，中位获得CR时间10.1个月。伊布替尼起始服药剂量≥8.3mg/kg与起始剂量＜8.3mg/kg患者相比，应答率无统计学差异。
中位DOR 13.9个月，PR与CR患者无差异。中位PFS 14.0个月，2年PFS 20.4%，中位OS未达到，2年OS 79.0%。
31例患者进行了基因突变测序，5例患者CARD11突变阳性，与阴性患者相比，阳性患者对伊布替尼治疗效果差，仅CARD11突变阴性患者对治疗产生应答。与阴性患者相比，CARD11突变阳性患者PFS显着缩短。IGLL5突变与PFS延长有关，KMT2D、FOXO1突变与应答持续时间延长有关。
20例患者在第1疗程第8天时进行了PET/CT检查，此时的SUVmax作为连续变量，与是否产生应答及PFS均有关。将13.78作为第8天SUVmax的最适分界值，可以预测PFS，SUVmax＜13.78患者，PFS明显延长。而第1疗程第8天时的SUVmax变化（ΔSUVmax）与PFS无关。基线时的SUVmax以及从基线到第3疗程第1天时的ΔSUVmax，均与PFS无关。
结论：
本项伊布替尼治疗FL研究样本量小，疗效似乎也不如其他B细胞淋巴增殖性肿瘤好。但美罗华敏感患者应答率较高，一定程度上支持伊布替尼治疗的前线地位。多数患者治疗毒副反应小，无明显骨髓抑制作用，可能使已经接受过多线方案治疗的患者从中获益。BTK抑制剂临床试验中除外CARD11突变患者可能提高应答率，但仍需进一步研究证实。
点评
本研究证实，对于一部分难治复发的滤泡淋巴瘤患者，伊布替尼单药治疗有效。该研究通过结合二代测序的结果，证实了具有CARD11突变的患者疗效差，体现了精准医学的思维，但是，由于样本数较少，并不能作为较为有力的依据。此外，在该研究中，用药第8天PET-CT显示SUVmax>=13.78的患者有9例，这部分患者是否应该排除大B细胞转化还有待商榷。
原始出处：
Bartlett NL，et al.，Single-Agent Ibrutinib in Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma： A Phase 2 Consortium Trial.Blood. 2017 Oct 26. pii： blood-2017-09-804641.
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