Sci Adv：抑制线粒体修复，有望带来癌症创新疗法
2017-05-05 佚名 药明康德
在产生能源的过程中，线粒体不可避免地产生大量能够损伤DNA的活性氧自由基。而线粒体DNA因为位于线粒体内，离产生活性氧自由基的电子传递链复合体非常近，因此它们受到损伤的风险非常高。那么细胞是如何修复线粒体DNA上的损伤，保证线粒体以及细胞功能正常的呢？线粒体像是细胞中的“发电站”，通过呼吸作用为各种细胞活动提供能源。它们有自己的DNA，这些DNA编码对线粒体功能非常重要的蛋白。在产生能源的过程中，
在产生能源的过程中，线粒体不可避免地产生大量能够损伤DNA的活性氧自由基。而线粒体DNA因为位于线粒体内，离产生活性氧自由基的电子传递链复合体非常近，因此它们受到损伤的风险非常高。那么细胞是如何修复线粒体DNA上的损伤，保证线粒体以及细胞功能正常的呢？
线粒体像是细胞中的“发电站”，通过呼吸作用为各种细胞活动提供能源。它们有自己的DNA，这些DNA编码对线粒体功能非常重要的蛋白。在产生能源的过程中，线粒体不可避免地产生大量能够损伤DNA的活性氧自由基 (reactive oxygen radicals)。而线粒体DNA因为位于线粒体内，离产生活性氧自由基的电子传递链(electron transfer chain， ETC) 复合体非常近，因此它们受到损伤的风险非常高。那么细胞是如何修复线粒体DNA上的损伤，保证线粒体以及细胞功能正常的呢？
日前，英国谢菲尔德大学(University of Sheffield) 的研究人员发现酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1 (tyrosyl DNA phosphodiesterase 1， TDP1) 在修复线粒体DNA损伤过程中起到重要作用。这一发现有可能帮助开发治疗癌症和神经退行性疾病的创新疗法。
TDP1修复细胞核内DNA损伤的功能已经得到了研究证实，但是它在线粒体内DNA损伤的修复过程中起什么作用并不明确。为此，在这项发表在《Science Advances》的研究中，研究人员敲除了细胞中的TDP1来研究它在线粒体中的作用。他们发现，丢失TDP1功能的DT40细胞系中自由基的水平是正常DT40的八倍。而且当这些细胞接受过氧化氢 (H2O2) 刺激时，细胞中DNA单链断裂 (single-strand breaks) 的数目是正常细胞的两倍。这意味着TDP1对控制线粒体中因自由基造成的DNA损伤起着重要的作用。
进一步研究发现，TDP1在线粒体中不但行使与细胞核中类似的修复DNA 3-末端各种氧化损伤的作用，而且还可以修复由于拓扑异构酶1 (topoisomerase 1，TOP1) 无法从DNA链上解离而导致的DNA链断裂。在线粒体DNA中，这种由TOP1引起的DNA断裂会严重影响DNA转录的进行，从而导致维持线粒体功能的重要蛋白水平降低，引发更多自由基产生的恶性循环。
文章的资深作者，谢菲尔德大学分子生物学和生物技术系教授Sherif El-Khamisy博士认为，这项研究结果可能帮助研发通过提高线粒体DNA的修复能力来治疗线粒体疾病的创新疗法。因为维持大脑正常功能需要大量能量，线粒体DNA修复机制受损会导致一系列神经系统疾病。而且，TDP1抑制剂可以用来有选择性地抑制肿瘤细胞中的线粒体DNA的修复。
“肿瘤细胞分裂非常迅速，这意味着它们需要很多能量，因此需要非常健康的线粒体，”El-Khamisy教授说：“如果我们能够通过抑制或减缓线粒体的DNA修复机制，来有选择性地损伤肿瘤细胞中的线粒体，这将是一种很有希望的创新疗法。”
原始出处：
Shih-Chieh Chiang1， Martin Meagher2， Nick Kassouf3，et al. Mitochondrial protein-linked DNA breaks perturb mitochondrial gene transcription and trigger free radical–induced DNA damage. Science Advances. 2017 Apr 28.
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学习了，谢谢分享
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