Nat Commun 暨南大学武征/张建华团队揭示通过液晶力学诱导局部细胞焦亡激活心球细胞功能并为心梗再生治疗提供新方案

心肌梗死(MI)是人类生命的第一大杀手。多项研究表明，细胞治疗是逆转、减缓心肌梗死进展的最有潜力的方法之一。然而，现有的细胞治疗方案中，移植细胞抗氧化应激能力低是导致细胞在体内长期存活差的关键。在多种移植细胞中，由心球衍生细胞组成的三维细胞球体—心球(Cardiosphere, CSps)在心肌梗死治疗中具有巨大的治疗潜力，而目前尚缺乏可用于高效CSps体外三维培养和预处理的培养系统及体内移植治疗方案。

2023年10月2日，暨南大学武征、张建华团队在Nature Communications在线发表了题为“Mechanically induced pyroptosis enhances cardiosphere oxidative stress resistance and metabolism for myocardial infarction therapy”的研究成果。为了提高CSps对心肌梗死的治疗作用，该研究开发了一种可用于CSps体外高效三维培养及预处理的胆甾型液晶培养基底材料—辛基羟丙基纤维素酯(OPC)，可大批量地获取形态规则、细胞分泌功能和抗氧化应激能力增强的CSps。在心肌梗死大鼠模型中，OPC-CSps不仅在梗死区表现出良好的细胞存活能力，而且具有抑制心肌梗死后心肌肥大、促进血管生成和增加心功能的作用。

首先，该研究团队合成了一种优化的液晶材料OPC，该材料具有特殊的力学响应性能。当心球衍生细胞种植在OPC上3天，三维CSps在OPC培养皿上的形成效率是传统聚苯乙烯培养皿(PS)的500倍，是超低附着培养皿(ULA)的10倍。同时，在OPC组CSps内心球衍生细胞的干细胞表型更强，并具有更高的血管内皮分化潜能。

研究进一步发现，OPC的机械信号诱导CSps的外部细胞焦亡，Caspase-1/IL-1β通路被激活。在适当的外部细胞焦亡信号刺激下，OPC组CSps的内部细胞VEGF、HGF、IGF-1和bFGF等生长因子旁分泌功能显著增高，Oct4、Nanog、Sox2等干性基因表达显著上调。此外，与ULA组CSps的缺氧微环境相比，OPC-CSps的细胞增殖活性得以维持。

随后，该研究进一步探讨由OPC诱导形成的CSps内细胞的调控机制及功能转变。RNA-Seq测序分析结果显示，三组细胞的差异基因主要富集在细胞代谢通路上。在OPC的特殊机械应力诱导下，CSps形成70-140 μm直径的规则球体结构，此结构可满足CSps内细胞的营养代谢需求，OPC-CSps显示出更优的线粒体功能和对氧化应激下细胞损伤的有效保护。与PS组和ULA组对比，OPC-CSps具有更出色的抗氧化应激能力以及抗炎活性，能促进CSps移植体内后提前适应梗死区恶劣的炎症、缺氧环境。

进一步地，该团队在大鼠心肌梗死模型中测试了OPC-CSps的治疗效果。通过心包腔移植途径在体移植（该途径移植干细胞由团队首创，论文发表于2018年），OPC-CSps精准地移植到心梗大鼠的心包腔内，并参与梗死区心肌的再生修复。在3个月的观察中，CSps改善了心梗大鼠长期心功能，促进了血管生成，减少了心脏重塑。

综上所述，本研究使用OPC液晶培养皿可以满足大规模CSps生产的需求，并获得具有良好的心脏再生能力、抗氧化应激活性的CSps用于心肌梗死治疗，结合心包腔注射移植方式，为心梗再生治疗提供了一种新方案。

本研究由暨南大学武征、张建华团队完成，博士后王颖薇为本文第一作者，武征教授、张建华主任为本文共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、国家863青年科学家项目、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目等基金资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41700-0