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STTT：深圳市疾病预防控制中心何雅青/中山大学张辉/刘炳峰合作揭示感染Omicron BA. 2后抗体反应及交叉中和作用

2023-01-13 iNature iNature 发表于上海

Omicron BA. 2
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2021年11月，南非和博茨瓦纳首次发现了严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的Omicron (B.1.1.529)变种。出现的第一个Omicron亚谱系是BA.1，在许多国家被B

2021年11月，南非和博茨瓦纳首次发现了严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的Omicron (B.1.1.529)变种。出现的第一个Omicron亚谱系是BA.1，在许多国家被BA.2所取代。

Omicron变体最显著的特征之一是它能够逃避针对原始病毒系的中和抗体(neutralizing antibodies，nAbs)，这是由于spike蛋白中点缀的新突变，特别是在受体结合结构域(receptor-binding domain，RBD)和N端结构域。因此，已经接种过疫苗的人使用Omicron产生的免疫反应值得关注。然而，到目前为止，很少有人知道Omicron/BA. 2变种与疫苗诱导的免疫相互作用影响感染。

2023年1月6日，深圳市疾病预防控制中心何雅青、中山大学中山医学院张辉与刘炳峰合作在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志在线发表题为“Antibody response and cross-neutralization after Omicron BA.2 infection”的研究论文，这项研究探讨了BA.2对Omicron亚系BA.2.12.1, BA.4和BA.5的感染诱导免疫和疫苗诱导免疫。此外，基于灭活疫苗对BA.2感染的免疫，系统评估了新出现的SARS-CoV-2 Omicron亚系的免疫逃避能力。

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研究人员招募了31名志愿者，通过疾病控制中心(疾控中心，深圳)的基因组测序确认为Omicron BA.2病例。其中14人在感染BA.2前接种了冠状病毒疫苗，13人在感染BA.2前接种了第三剂(加强剂)，4人未接种并感染BA.2。诊断后3天内采集血清样本。
 
为了研究早期体液免疫反应，首先测量了特异性抗体滴度，并检测了交叉反应性。与先前关于Omicron增强免疫逃逸能力的报道一致，早期抗体反应倾向于祖先的SARS-CoV-2菌株此外，疫苗的增强剂(第三剂量)导致IgG滴度显著提高，不仅显著结合BA.2刺突蛋白，而且对D614G和Delta刺突蛋白具有高亲和力。此外，在处理伪分型病毒检测结果后，研究发现接种2剂或3剂疫苗的个体具有明显更强的nAbs。与此同时，未接种疫苗的四名志愿者中只有一名具有可检测水平的nAbs，而完全接种组和增强组中14名志愿者中的8名和13名志愿者中的10名分别显示出显著的中和能力。这些结果表明，第三剂(加强剂)疫苗在早期阶段对BA.2提供了更好的保护。
 
研究人员进一步招募了43名志愿者，并将他们分为以下三组:(a) BA.2感染者和在BA.2突破感染之前接受(b)两剂或(c)三剂灭活病毒疫苗的人。所有病例均经深圳市疾控中心测序确诊，并于首次PCR确诊28天后采集血清。首先比较了接种疫苗和未接种疫苗的两组人的血清样本BA.2中和能力。正如假设的那样，从未接种组获得的样品具有低nAb滴度的中和活性。在接种组中，BA.2nAbs增加了15倍以上，这与增强状态无关。关于对所有Omicron亚系的中和效力，最低的活性是针对BA.4/5，其次是针对BA.2.12.1的较高活性，与使用两剂BA.2突破疫苗的队列相比，分别降低了2.9倍和2.6倍。值得注意的是，在BA.2突破感染之前接受过三剂冠状病毒的个体的血清在BA.4/5和BA.2.12.1伪病毒检测中没有表现出显著的效力受损。
 
此外，该研究还探讨了血清对先前关注的变体(variants of concern，VOCs)的中和能力，包括Beta和Delta菌株。结果表明，与未接种组不同，在未接种组中，抗体反应严重偏向于Omicron菌株/亚系，接种组显示出相当大的中和能力，保护宿主免受D614、Beta和Delta菌株感染，这表明先前接种疫苗所赋予的记忆体液免疫的有效性和重要性。
 
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Omicron BA.2感染后抗体反应及交叉中和反应（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
 
值得注意的是，与对抗Beta相比，nAb对抗Delta的滴度显著降低，与BA.2 nAb滴度相比分别降低了5.7倍和6.25倍，而与BA.2 nAb滴度相比，nAb对抗Beta的滴度分别降低了2.7倍和3.8倍。提示新出现的BA.2.12.1和BA.4/5菌株具有明显的逃避既往免疫的能力，可能引起再感染。
 
综上所述，这项研究发现在BA .2突破感染的早期阶段，额外的(第三针)疫苗加强剂量会导致更高的抗刺突IgG和nAb滴度。研究数据表明，在BA .2突破感染的情况下，以前的疫苗接种可以产生更强的体液免疫反应，对VOCs和Omicron亚谱系有更广泛的中和反应。此外，残基452位点的突变是抗性表型的关键驱动因素之一，BA.2.12.1和BA.4/5比其他菌株更具抗性。因为L452R也是Delta变异的一个决定性突变，研究观察到新的Omicron亚系，包含452突变，更有效地中和Delta恢复期血清。
 
这些结果为了解暴露于外源SARS-CoV-2变体时预先存在的体液免疫的作用提供了见解。Omicron的不断进化对祖先的SARS-CoV-2疫苗诱导或BA.1/ BA .2感染诱导的群体免疫提出了巨大的挑战。
 
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01305-3

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