徐卫教授：Venetoclax联合利妥昔单抗——难治复发CLL治疗的新方向
2017-12-12 缪祎 ;徐卫 ioncology
含有CD20单抗的免疫化疗方案极大地改善了初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的临床预后。随着B细胞受体（BCR）通路抑制剂伊布替尼、艾代拉里斯的临床应用，难治复发（R/R）的CLL患者的临床预后也有了明显改善。
含有CD20单抗的免疫化疗方案极大地改善了初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的临床预后。随着B细胞受体（BCR）通路抑制剂伊布替尼、艾代拉里斯的临床应用，难治复发（R/R）的CLL患者的临床预后也有了明显改善。尽管对于R/R CLL患者，单药伊布替尼或艾代拉里斯联合利妥昔单抗（R）可以使大部分患者取得缓解，但完全缓解（CR）率较低[1-3]。除此之外，部分患者使用BCR通路抑制剂后会出现腹泻，肝酶升高等不良反应。因不能耐受不良反应或进展而停药的患者预后显着较差[4]。
Venetoclax是一种高效的选择性的BCL2抑制剂，可有效诱导CLL细胞凋亡。现有的临床试验数据表明，在R/R CLL患者，包括伴有del(17p)的患者中，单药Venetoclax可以取得高达80%的客观有效率（ORR），且CR率可达6%~20%不等[5]。如何在Venetoclax的基础上提高临床疗效是一个值得关注的话题。体外实验表明，Venetoclax与R联用（VR）在杀伤CLL细胞方面具有协同作用。来自澳大利亚的Seymour教授领导了一项1b期临床试验， 研究共入组49例R/R CLL患者，所有患者接受VR方案治疗，42例（86%）患者取得了缓解，其中25例（51%）患者取得了CR。 骨髓微小残留病（MRD）检测显示28例患者取得了骨髓的MRD阴性。11例MRD阴性的患者停止治疗后处于持续缓解状态，2年的持续缓解率达89%。这些结果表明，VR方案可以使R/R CLL患者取得持续深度的缓解。除此之外，与单药Venetoclax相比，VR方案并没有显着增加不良反应的发生。
尽管如此，上述研究作为一项1b期研究，其局限性在于：入组患者数较少，且没有通过随机对照方式证实VR相对于其他治疗方案在R/R CLL中的优势。MURANO研究是一项随机对照的3期临床研究，研究对比了VR方案与苯达莫斯汀联合R（BR）在R/R CLL中的疗效。
在2017年的美国血液学年会上，MURANO研究的中期分析结果得以公布。MURANO研究按照1：1的比例入组接受VR或BR患者，并根据del(17p)、前期治疗的反应性、患者所在地域进行分层，在VR组中，在4周或5周时间内Venetoclax剂量由每天20 mg逐渐递增至每天400 mg，以尽可能地避免肿瘤溶解综合征的发生，R从第6周开始使用，连用6个疗程（每28天一次，第1疗程375 mg/m2，第2~6疗程为500 mg/m2）， Venetoclax的最长服用时间为两年，一旦疾病进展则停止Venetoclax治疗；BR组采用标准的BR方案进行治疗。研究共入组了389例患者，其中VR组194例，BR组195例。中位随访23.8个月，VR组的PFS显着优于BR组（VR未达到， BR=17.0月；HR=0.17），且在各个亚组分析中，VR组均显示在提高PFS方面具有显着优势。VR组的总生存（OS）亦优于BR组（HR=0.48， 95%CI：0.25~0.90）。VR组在ORR（93.3% vs. 67.7%），特别是在CR/CRi 率（26.8% vs. 8.2%）、外周血MRD阴性率（83.5% vs. 23.1%）方面显着优于BR组。尽管VR组3~4级的中性粒减少更为常见，但VR组中发热性中性粒细胞减少与3~4级的感染并不高于BR组，体现出良好的安全性。
尽管MURANO研究没有通过VR对比Venetoclax单药证实R的添加所带来的获益，但是其通过VR对比治疗R/R CLL的BR方案证实了VR可以显着提高R/R CLL患者PFS，且VR在各个亚组中，包括伴del(17p)的患者，均显示出显着优势；与此同时，初步结果显示PFS的获益带来了OS获益。目前已经相对明确的是，在接受一线免疫治疗的CLL患者中，治疗后MRD阴性状态是取得长期缓解与远期生存获益的重要指标，在MURANO研究中，VR组患者取得了极高MRD阴性率，这也提示，这组患者将会取得较佳的长期缓解与远期生存获益。MURANO研究是首次无化疗方案对比免疫化疗方案治疗R/R CLL的3期临床研究，该研究结果为VR方案成为R/R CLL标准治疗提供了重要的循证医学依据。尽管如此，研究还需要更长时间的随访以确认VR方案在远期疗效方面的优势。
参考文献：
1.Advani RH， Buggy JJ， Sharman JP， Smith SM， Boyd TE， Grant B， Kolibaba KS， et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol 2013；31：88-94.
2.Furman RR， Sharman JP， Coutre SE， Cheson BD， Pagel JM， Hillmen P， Barrientos JC， et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014；370：997-1007.
3.Byrd JC， Furman RR， Coutre SE， Flinn IW， Burger JA， Blum KA， Grant B， et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013；369：32-42.
4.Jain P， Thompson PA， Keating M， Estrov Z， Ferrajoli A， Jain N， Kantarjian H， et al. Long-term outcomes for patients with chronic lymphocytic leukemia who discontinue ibrutinib. Cancer 2017；123：2268-2273.
5.Roberts AW， Davids MS， Pagel JM， Kahl BS， Puvvada SD， Gerecitano JF， Kipps TJ， et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016；374：311-322.
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