Front Aging Neurosci:是好是坏？SIRT2在帕金森病中的作用

尽管帕金森病（PD）的确切病因尚未明确，但衰老被认为是这种疾病进展最强烈的影响因素之一。

近年来的研究发现，随着年龄的增长，SIRT2水平逐渐升高；同时已有研究显示，在PD模型中SIRT2表达升高，其活性介导了α-syn聚集、氧化应激、微管功能、炎症和自噬等多个参与帕金森病发病的过程。因此全面了解PD中的SIRT2对于治疗本病至关重要。这篇发表在Frontiers in Aging Neuroscience上的综述Emerging Role ofSirtuin 2 in Parkinson’s Disease除了简单介绍SIRT2的结构、分布和生物学特性以外，也对SIRT2在PD中的作用以及它作为治疗PD的治疗靶点进行了全面分析，以帮助我们能够更加全面地了解SIRT2。

1SIRT2：结构、分布和生物学特性

SIRT2催化组蛋白和非组蛋白底物的脱乙酰化。它有一个高度保守的催化核心区，由大约275个氨基酸残基组成，包括两个主要部分：大结构域和小结构域。大结构域是一个典型的NAD+结合位点，后者作为催化过程的辅助因子；而小结构域中包含一个Zn2+，虽然锌离子不直接参与催化活性，但它们对于确保SIRT2的正常活性是必要的。

与SIRT家族的其他成员类似，SIRT2广泛分布于全身，并被发现在代谢活跃的组织和器官中高表达；而在中枢神经系统中，SIRT2高表达于皮质、纹状体、海马和脊髓。一项研究表明，SIRT2过表达抑制了少突胶质细胞的分化，表明该蛋白在中枢神经系统疾病中起着至关重要的作用。

在氧化应激下，SIRT2释放的物质被乙酰化后可以与ATG7结合，最终促进癌症的自噬。SIRT2还与NF-κB相关，后者在衰老和炎症相关的基因调控中发挥重要作用。抑制SIRT2导致p53表达减少，随后通过增加该肿瘤抑制因子的乙酰化水平促进自噬。此外，SIRT2还在维持线粒体生物学等多方面发挥作用。

2SIRT2可能增加α-syn的聚集和毒性

已有文献表明，不溶性α-syn的异常聚集导致了路易小体的产生，同时降低了可溶性的、功能性的α-syn的水平，导致泛素-蛋白酶体系统功能受损和线粒体功能障碍加速，增加了对氧化应激的敏感性，并增强多巴胺转运体介导的毒性，从而促进细胞死亡并促进PD的发生发展。

有趣的是，有研究人员报道称SIRT2在PD模型中会加剧α-syn毒性，但另外一些人称，抑制SIRT2增加了α-syn的聚集，并加重了毒性。这些发现表明，SIRT2在这一背景下的作用还需要进一步研究。

图1：SIRT2通过调节α-syn的聚集是其调控PD发生发展的可能机制

3SIRT2可能加剧氧化损伤

和上文类似，关于SIRT2在PD背景下在氧化应激中的具体作用也存在争议，虽然一些研究报告说SIRT2会加剧氧化损伤，但另一些研究发现情况正好相反。

在PD动物模型中，MPTP、6-OHDA和鱼藤酮会产生ROS，有文献报道称，鱼藤酮引起的SIRT2升高可以加剧PD样症状；通过腺苷酸激酶7选择性抑制SIRT2可以显著减少鱼藤酮导致的衰老大鼠纹状体多巴胺的耗竭和改善行为异常。同时，在用MPTP处理小鼠的实验中也获得了类似的结果，证实了SIRT2在加剧氧化损伤方面的作用。在此背景下，SIRT2去乙酰化，激活促凋亡蛋白，抑制Bcl-2的抗凋亡活性，激活caspase-3，启动神经元凋亡。

但另外一些实验证明当用鱼藤酮处理SH-SY5Y细胞时，AKG2介导的对SIRT2的抑制也被证明促进了细胞死亡。这些相反的研究提示我们，SIRT2在氧化应激中发挥的作用需进一步验证。

4SIRT2降低微管稳定性

细胞骨架稳态对神经系统的发育和功能至关重要，越来越多的证据表明细胞骨架功能障碍是导致PD发病的因素之一，其中MT是细胞骨架的三个主要成分之一。在散发性PD中，乙酰化MT水平的降低可能是由于线粒体代谢的改变，这与SIRT2的激活有关：当NAD+代谢改变时，SIRT2被激活，导致α微管蛋白乙酰化水平降低；因此通过抑制SIRT2的活性，乙酰化的α微管蛋白水平增加，从而通过增强α-syn/微管蛋白的结合来改善MT的动力学。

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SIRT2加重神经炎症

越来越多的研究表明，PD进展的特点是由慢性炎症诱导的黑质内DA神经元变性。已有的文献显示，小胶质细胞激活是帕金森病神经炎症的关键事件。而SIRT2是LPS诱导小胶质细胞活化所必需的，抑制SIRT2可减少小胶质细胞的活化，减轻神经炎症，最终减少多巴胺神经元的死亡。进一步研究发现，SIRT2可能通过激活NF-κB的转录促进炎症和神经细胞死亡。

6SIRT2损害自噬

自噬是溶酶体介导的蛋白质和细胞器降解的一种高度保守的机制，自噬活性的受损导致除α-syn外的各种有害的PD相关蛋白的沉积，如与PD相关的LRRK2、PINK1、Parkin和ATP13A2等。在PD模型中，抑制SIRT2可以挽救自噬功能。此外，自噬小体与溶酶体的融合需要乙酰化的MT，MT活性介导自噬小体的形成以及运输；同时，α-syn介导的神经毒性部分是由于SIRT2对α微管蛋白的脱乙酰化。总之，SIRT2可能是恢复自噬功能的一个关键靶点，在PD的治疗干预中可能有很大的潜力。

图2：SIRT2在调节氧化应激、MT功能和自噬在PD发病机制中的作用

7总 结

总之，SIRT2在PD的发生发展中具有重要作用，但是目前PD的这几种可能的发病机制——α-syn聚集、氧化应激、MT、炎症和凋亡之间的相互作用尚不清楚，需要进一步研究；同时SIRT2在PD发病机制中具体的作用还需深入研究。