Science封面：太精彩了！来看T细胞与癌细胞的贴身攻防肉搏战！科学家用电镜记录了T细胞抗癌大战最隐秘的细节

先来一个动图饱饱眼福~

这是什么啊，这是T细胞抗癌前线发来的第一手现场资料啊~T细胞一个贴身爆破，癌细胞瞬间死翘翘~死亡贴贴属实了。

T细胞杀伤癌细胞，靠的是“近身投毒”。T细胞会紧贴癌细胞，释放穿孔素（perforin），在癌细胞的细胞膜上“开洞”，随后把颗粒酶（granzyme）送进癌细胞体内，实现瞬间爆破。

当然，癌细胞也不是全然被动等死，本周发表在《科学》杂志上的一项新研究，就利用先进的低温成像技术和聚焦离子束扫描电子显微镜（FIB-SEM），在8nm分辨率下重现了这场抗癌大战最细微的战场细节，以及癌细胞的微弱反抗[1]。这篇论文也是本周《科学》的封面研究，通讯作者是来自基因泰克的Ira Mellman和Alex T. Ritter。

癌细胞它咋反抗呢？用一个缺啥补啥的思路，T细胞给细胞膜开洞了，是不是可以趁着还没被颗粒酶弄死之前，先把洞补上再说呢？

别说，这招还真有基础。

有那么一种蛋白，叫做转运所需的内体分选复合体（ESCRT），它就参与细胞膜的重塑和损伤修复，之前有研究发现ESCRT可以修复由细菌致孔毒素、机械损伤和激光导致的质膜上的小孔[2,3]。

嗯，我想此时大家应该意识到这个研究就是为了验证ESCRT也参与癌细胞修复由T细胞穿孔素造成的膜损伤，而且应该是验证成功了……

所以咱们也不多说废话了，让我来直接给大家说明一下这个好玩的机制。

先来看图。当穿孔素在癌细胞表面造成穿孔（perforin pore），ESCRT就会聚集到穿孔的部位。

在ESCRT的作用下，已经受损穿孔的细胞膜形成出芽，然后“啵儿”的一下掉了（这步存疑）！这样破掉的膜就么得了，咱们又是一个好细胞了。

不过这项研究只是观察到了一些现象，不能说把整个过程都板上钉钉。结合过去的研究结果，基本是这样没跑儿了，研究中也观察到敲除ESCRT后癌细胞对穿孔素和颗粒酶更敏感了。

敲除ESCRT后癌细胞对穿孔素/颗粒酶杀伤更敏感

另外，ESCRT也不会是癌细胞反抗的唯一手段，研究者认为癌细胞也可能会通过内吞掉穿孔部分膜、以及分泌溶酶体的方式来搞修补工程。这些就需要进一步的研究了。

接下来就全是看电影了~

下面这张图中洋红色的就是T细胞，灰/绿色是癌细胞，明亮的橙红色是一种高浓度染料碘化丙啶（PI），它能透过膜上穿孔迅速扩散，并结合细胞质和细胞核内的核酸。

那么ESCRT在哪呢？

看这里~有没有看到T细胞和癌细胞之间出现了一点明亮的绿色？那就是被荧光蛋白标记的ESCRT了。在碘化丙啶流入后的30秒到60秒内，ESCRT到达了穿孔现场。

这里还有分解图。

研究者们还录到了ESCRT黏在T细胞上的镜头。

研究者猜测，这应该是含有ESCRT的脱落下来的膜碎片，因为里面含有T细胞受体的配体，所以就黏上T细胞了。

最厉害的是，为了搞懂T细胞和癌细胞之间到底发生了什么，研究者们还动用了低温荧光成像，固定住双方交战的瞬间，并用电镜重建3D模型。

来看看这个精美的细节。

连细胞亚结构都能一一还原。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl3855

[2]A. J. Jimenez, P. Maiuri, J. Lafaurie-Janvore, S. Divoux, M. Piel, F. Perez, ESCRT machinery is required for plasma membrane repair. Science343, 1247136 (2014).

[3]L. L. Scheffer, S. C. Sreetama, N. Sharma, S. Medikayala, K. J. Brown, A. Defour, J. K. Jaiswal, Mechanism of Ca2+-triggered ESCRT assembly and regulation of cell membrane repair. Nat. Commun.5, 5646 (2014).