【Blood Adv】首次对比CAR-T和双抗：治疗三重难治RRMM的回顾性研究

CAR-T对比双抗

对于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），对蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）和CD38单抗均难治的患者称为三重难治性(triple-class refractory，TCR)，患者预后极差。而双特异性单克隆抗体(BiAbs，双抗)和靶向BCMA的CAR-T等T细胞重定向治疗满足了TCR患者的治疗需求，ORR为70-100%，≥CR为30-60%，中位PFS为9-36个月。此外，针对其他靶点的双抗，如GPRC5D和FcRH5也有效，ORR为50-70%，中位PFS约为1年。然而，目前没有研究将两种疗法的结果进行比较，此外双抗和CAR-T的治疗排序也存在争议。

《Blood Advances》进入发表一项回顾性研究，比较了CAR-T和双抗策略的疗效，探索了两种治疗后复发患者的预后和最佳治疗顺序及安全性。该研究也是首个对比CAR-T和双抗策略的研究。

本文要点

1、CAR-T治疗的缓解率高于双抗，但PFS缺乏临床统计学差异。

2、CAR-T后双抗治疗可能是治疗三重难治性骨髓瘤的最佳治疗方案之一。

研究结果

该研究回顾性纳入2018-2023期间在萨拉曼卡大学医院的临床试验中接受CAR-T和双抗治疗的三重难治性RRMM患者73例。

36例患者接受CAR-T治疗（均靶向BCMA），37例患者接受双抗治疗；双抗组21例患者接受靶向BCMA双抗, 10例患者接受靶向GPRC5D双抗, 3例患者接受靶向BCMA和GPRC5D双抗，3例患者接受靶向FcRH5双抗。诊断后到接受T细胞重定向治疗的中位时间为63.7个月，且CAR-T组和双抗组没有显著差异(63.3个月vs 65.3个月；P=0.557)。

临床特征和既往治疗

整体患者的中位年龄为62岁，其中60.3%为男性。大约三分之一的患者存在髓外病变（EMD），三分之一的患者携带高危细胞遗传学异常（HRCA），五分之一的患者为ISS III期(表1)。既往治疗线(LOT)的中位数为3，61.6%为五药暴露，23.3%为五药难治性，82.2%至少接受过一次自体干细胞移植。此外，很少有患者接受过BCMA抗体药物偶联物belantamab mafodotin (N=4，5.5%)或异基因干细胞移植(N=2，2.7%)治疗。

CAR-T组患者比双抗组患者更年轻(≥70岁的比例11.1% vs. 35.1%；P=0.015)，且髓外病变发生率较低(19.4% vs. 45.9%；P=0.009)，在基线特征方面未观察到其他显著差异。两组在PI、IMiDs和CD38单抗的既往暴露和耐受性方面平衡良好(表1)。然而，与双抗组相比，CAR-T组患者既往治疗较少，既往中位LOT为3 vs 4 (P=0.003)，接受≥4线既往LOT的比例为30.5% vs 67.6% (P=0.002)。

缓解率

72例患者可评估缓解率。早期评估（治疗后1个月评估）时，53例患者(73.6%)达到ORR, 10例患者(13.9%)达到CR，最佳缓解≥PR有55例(76.4%)≥CR有40例(55.6%)，MRD阴性39例(54.2%)。

早期评估时，CAR-T组的ORR显著高于双抗组（94.3% vs. 54.1%；OR=14.0，P<0.001)；≥CR率分别为22.9%和5.4% (OR=5.2，P=0.048)，MRD也有类似趋势(20.0% vs. 2.7%；OR=9.0，P=0.045)。

随访期间两组的ORR仍保持显著差异(图1)，CAR-T组的ORR为97.1%，双抗组的ORR为56.8% (OR=25.9，P=0.002)。且随着治疗的进行，两组患者的缓解率都有所改善，分别有65.7%和45.9%的患者提高缓解(P=0.092)。CAR-T组MRD阴性率高于双抗组但无显著差异：62.8% vs. 45.9% (P=0.150)。

生存期

中位随访18.7个月，整体患者的中位PFS为14.3个月，CAR-T组和双抗组的PFS分别为16.6和10.8个月，但无统计学差异(P=0.090) (图2A)。

整体患者中，伴EMD患者的PFS劣于无EMD患者(6.0个月 vs 17.8个月；HR=2.9，P<0.001)，而有或无HRCA的患者之间没有差异(17.8个月vs 8.6个月；P=0.318)，对于CAR-T组和双抗组，存在EMD的患者中PFS无显著差异(13.0个月vs 2.2个月；P=0.358)，HRCA亦是如此 (10.6 vs. 4.8个月；P=0.102)。

OS方面，CAR-T组和双抗组分别发生8和20个事件。两组患者的主要死亡原因均为进展性疾病。整个队列的中位OS为39.3个月，CAR-T和双抗组的OS存在显著差异：49.2个月vs. 22.6个月(HR=0.4，P=0.021)(图2B)。

为确定OS差异的原因，分析了CAR-T和双抗后的治疗的影响。38例患者随后接受了挽救治疗，包括CAR-T组17例和双抗组21例 (表2)。多数患者改变了治疗靶点（多为GPRC5D)。

挽救治疗的中位线数为1，ORR和≥CR分别为47.1%和11.8%。为了确定最佳排序，将患者分为四组：CAR-T后双抗，CAR-T后其他方案，双抗后其他双抗，双抗后其他方案。CAR-T后双抗治疗组的≥PR 率接近90%，≥CR 率为38%（图3)，而其他三组的ORR较低(30-50%)，深度缓解较少。

中位PFS2为13.5个月。CAR-T+双抗排序的PFS2较长(图4)，中位PFS2为22.9个月，长于其他三个排序：CAR-T +其他方案(12.4个月，HR=0.2，P=0.014)，双抗+双抗(8.4个月，HR=0.1，P=0.011)，双抗+其他方案(8.1个月，HR=0.3，P=0.033)。

后勤问题：获得治疗的时间和住院时间

整体患者的中位至治疗时间为34天；获得治疗的时间差异很大，CAR-T组明显长于双抗组：56.5天 vs. 14天 (P<0.001)。整体患者的中位住院时间为19天； CAR-T患者的住院时间是双抗患者的两倍：24天vs. 12天 (P<0.001)。

安全性

表3总结了CAR-T和双抗的使用情况。细胞因子释放综合征(CRS)发生率为83.6%，CAR-T组(91.7%)略高于双抗组(75.7%)(P=0.065)；6.6%的患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，且两组间无显著差异(CAR-T组为5.5%，双抗组为8.1%；P=0.666)。值得注意的是，免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征(IEC-HS)仅发生于CAR-T组(19.4% vs 0.0%；OR不可估计，P=0.005)；仅有1例患者死于5级IEC-HS，但未发生其他≥3级免疫相关不良事件。

整体患者中57.5%发生4级中性粒细胞减少症，CAR-T组高于双抗组：97.2% vs 18.9% (OR=150.0，P<0.001)；CAR-T组早期(<1个月)出现≥3级中性粒细胞减少症的频率高于BiAbs组(94.4% vs. 29.7, OR=40.2，P<0.001)，中期随访(1-3个月)时亦是如此(88.6% vs. 38.7%，OR=12.3，P<0.001)。整体患者中42.5%发生4级血小板减少症，CAR-T组高于双抗组(72.2% vs. 13.5%，OR=16.6，P<0.001)；早期时，CAR-T组中≥3级血小板减少症高于双抗组(72.2% vs. 16.2%，OR=13.4，P<0.001)，中期随访时亦是如此(65.7% vs. 9.7%；OP=17.9，P < 0.001)。但长期随访(>3个月)中两组的≥3级中性粒细胞减少症或血小板减少症无统计学差异。

整个队列中只有2例患者发生肿瘤溶解综合征。但四分之三的患者发生低丙种球蛋白血症；且CAR-T组的风险是双抗组患者的三倍(85.7% vs. 64.9%，OR=3.2，P=0.047)。

两组的感染率相似，整个队列中几乎70%的患者在随访期间至少发生一次感染。随着时间的推移，感染逐渐增加，CAR-T组的感染有减少的趋势，特别是在中期和长期随访中(表3)。在早期随访中，没有观察到明确的感染模式，而在中期和后期随访中，最常报告轻微的病毒性上呼吸道感染。此外，四分之一的患者出现重度感染，且两组的比例相似。5级感染导致双抗组3例患者死亡(2例SARS-CoV2肺炎，1例细菌性肺炎)。

总结

该回顾性研究纳入73例接受T细胞重定向治疗的TCR患者：36例接受CAR-T治疗，37例接受双抗治疗。CAR-T组的ORR高于双抗组(97.1% vs. 56.8%，P=0.002)。中位随访18.7个月，CAR-T组和双抗组的PFS无显著差异(16.6个月vs 10.8个月；P=0.090)，而CAR-T组的OS明显长于双抗组(49.2个月vs. 22.6个月；P=0.021)。CAR-T后双抗相较于CAR-T后非T细胞重定向治疗可获得更高的ORR和更长的PFS2 (ORR：87.5% vs. 50.0%；PFS2：22.9 vs. 12.4个月)；而双抗后双抗的ORR为仅33%，PFS2仅为8.4个月，与双抗后非T细胞重定向治疗相似(ORR：28.6%，PFS2：8.1个月)。

尽管该研究是对不同产品的不同试验的汇总分析，且CAR-T和双抗的患者特征也不同，但两者都是治疗TCR骨髓瘤的有效疗法。虽然两种方法的PFS相似，但CAR-T的OS更好，主要是因为双抗作为CAR-T后挽救治疗的疗效。该研究结果强调了治疗排序在真实世界中的重要性。此外也需要考虑两种疗法的毒性和后勤特性。

参考文献

Puertas B,et al. A research center's experience of T-cell redirecting therapies in triple-class refractory multiple myeloma.Blood Adv . 2024 May 8:bloodadvances.2024012773. doi: 10.1182/bloodadvances.2024012773.