Lancet Oncol：Buparlisib联合内分泌治疗HR+/HER2-患者带来生存改善
2017-06-12 佚名 肿瘤资讯
激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石。在HR+乳腺癌患者中，PI3KCA突变可能阶段内分泌耐药。早期研究提示Buparlisib联合氟维司群用于内分泌耐药的HR+／HER2-患者，耐受性可，可见初步疗效。III期BELLE-2研究进一步评估了这一方案的疗效价值。
激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石。在HR+乳腺癌患者中，PI3KCA突变可能阶段内分泌耐药。早期研究提示Buparlisib联合氟维司群用于内分泌耐药的HR+／HER2-患者，耐受性可，可见初步疗效。III期BELLE-2研究进一步评估了这一方案的疗效价值。
背景
近年来的研究显示，HR+乳腺癌是一类异质性很大的肿瘤，不同的基因特征影响其治疗的疗效，但不同肿瘤独特的基因突变谱，也提示其可能从靶向治疗中获益。在HR+乳腺癌患者中，PI3KCA（编码PI3K激酶的p110α异构体）突变非常常见，其可能介导内分泌治疗耐药，因此对于内分泌治疗进展的患者，靶向PI3K可能为潜在的治疗策略。
早期试验中，PI3K抑制剂单独用于内分泌耐药患者，活性较低。后续研究发现，耐药患者中还同时存在ESR1突变等，增强ER通路的活化，联合应用PI3K抑制剂和ER拮抗剂氟维司群，可产生协同抗肿瘤作用。III期研究BOLERO-2显示，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦用于内分泌治疗进展后的HR+／HER2-晚期乳腺癌显示出很好的疗效，然而mTOR的激活机制非常复杂，仅部分依赖于PI3K。Buparlisib（BKM120）是口服泛-PI3K抑制剂，可以靶向I型PI3K的4个异构体（α，β，γ，δ）。动物实验显示Buparlisib联合氟维司群可显着抑制HR+乳腺癌生长。I期研究也显示这一组合方案，耐受性好，且看到了初步疗效。III期研究BELLE-2旨在绝经后AI耐药的HR+／HER2-晚期乳腺癌中，评估Buparlisib联合氟维司群的疗效和安全性，并探索PI3K通路激活状态能否作为疗效预测指标。
方法
这一研究入组了绝经后，年龄≥18岁，组织学或细胞学确认的HR+/HER2-乳腺癌，且能够获取足够的肿瘤组织。患者为不可手术的局部晚期或转移性疾病。接受辅助AI治疗进展12个月，或转移性或晚期疾病时接受AI治疗，进展1个月内。只要患者符合AI原发耐药的定义，允许患者既往接受过多线的内分泌治疗。在AI耐药前后接受过其他的抗肿瘤治疗的患者也可以入组。最近一次组织活检的结果确认HR+/HER2-。
入组患者随机1：1分配接受氟维司群+buparlisib或氟维司群+安慰剂，分层因素包括肿瘤组织PI3K通路活化状态（激活 vs 未激活 vs 未知），和内脏转移状态（有 vs 无）。所有入组患者首先开始14天的治疗准备期，并在第1周期第1天接受氟维司群500mg治疗。在此期间，中心实验室检测PI3K的通路活化状态（采用Sanger测序PIK3CA基因和IHC检测PTEN表达）。据检测结果，患者被分为3组：PI3K通路激活（PI3KCA外显子1，7，9或20检测到任意突变；或PTEN蛋白不表达：<10%的细胞表达水平为1+，且无细胞表达>1+）；PI3K通路未激活组（无PI3KCA突变，且可以检测到PTEN表达）；PI3K通路激活状态未知（PIK3CA和PTEN的检测结果不能解读）。所有患者在第1周期第1天和第15天；及之后每周期的第1天接受氟维司群500mg治疗，28天为1个周期。患者在入组后第1个周期的第15天随机分配接受buparlisib（100 mg，每天，从第1个周期的第15天开始服药）或安慰剂治疗。所有患者持续治疗直至疾病进展，不可耐受的毒性，死亡或其他原因终止治疗。最多可以进行3次buparlisib或安慰剂的剂量调整：80mg／d持续用药；100mg／d，每周用药5天；或80mg／d，每周用药5天。
在研究发现可采用ctDNA检测患者的突变状态时，修改了研究方案，要求入组患者留取基线的血标本，之前的研究方案，患者自愿选择是否留取血标本。采用BEAMing法检测15个PIK3CA突变（外显子1，7，9，20，Arg88Gln， Arg93Trp/Gln， Lys111Glu/ Asn， Gly118Asp， Glu365Lys， Cys420Arg， Glu542Lys， Glu545Gly/Lys， Gln546Lys， and His1047Arg/Leu/Tyr）。研究主要终点为所有入组患者的PFS，主要研究队列（即PI3K激活状态已知患者）的PFS，和PI3K通路活化患者的PFS。次要研究终点为所有入组患者，主要研究队列和PI3K通路活化患者的OS。
结果
参与随机的患者1147例，buparlisib+氟维司群组576例，安慰剂+氟维司群组571例。两组的基线特征均衡。患者的中位年龄为62岁，98%的患者ECOG PS评分0-1分，678例（59%）患者合并内脏转移，>99%的患者既往接受过AI治疗，73%的患者既往接受过化疗（包括辅助阶段），分别有847例（74%）和318例（28%）的患者在转移性疾病阶段接受过内分泌治疗和化疗。
1147例患者中，372例（32%）患者PI3K通路激活，479例（42%）未激活，296例（26%）状态未知。在860例采用组织检测获知PI3KCA的患者中，276例（32%）有PIK3CA突变。在587例采用ctDNA检测PIK3CA状态的患者中，200例（34%）患者PIK3CA突变。
研究达到了主要终点，总人群中，buparlisib对比安慰剂可显着改善PFS：mPFS分别为6.9m（95%CI：6.8-7.8）和5.0m（95%CI 4.0-5.2），HR=0.70[95%CI 0.67-0.89]，单侧p=0.00021，如下图1A.主要研究队列中（buparlisib组n=427；安慰剂组n=424），buparlisib对比安慰剂也能显着延长PFS（mPFS为6.8m[95%CI 5.0-7.0] vs 4.5m[3.3-5.0]；HR=0.8[95%CI 0.68-0.94]）。而在372例PI3K活化的患者中（buparlisib组n=188；安慰剂组n=184），根据研究设定的标准，单侧α=0.01，两组PFS无统计学差异，分别为6.8m和4.0m，HR=0.76[95%CI 0.60-0.97]，单侧p=0.014，如图1B所示。
图1A.总人群的PFS比较；B. PI3K通路活化患者的PFS比较。
OS的数据还未成熟，总人群中共281例（24%）患者达到死亡终点。在总人群中，buoarlisib组和安慰剂组的ORR分别为11.8%和7.7%；临床获益率CBR分别为43？8%和42.0%。既定的探索性分析为ctDNA检测到的PIK3CA突变患者的PFS。共446例患者有配对的组织和ctDNA样本，组织和ctDNA检测的一致性为77%（342/446）。在307例组织PIK3CA野生型的患者中，243例（79%）患者ctDNA未检测到突变，64例（21%）检测到PIK3CA突变，提示肿瘤可能在治疗过程中发生进化。在采用ctDNA检测PI3KCA突变状态的患者中，buparlisib对比安慰剂可显着延长PFS，见下图2A，但在PI3KCA野生型的患者中，两组PFS无统计学差异，见图2B。
图2. 采用ctDNA检测PIK3CA突变状态患者的PFS比较。A.ct-DNA突变的患者；2B.ctDNA野生型患者。
结论和点评
这一研究提示，PI3K抑制剂联合内分泌治疗用于ctDNA检测到PI3KCA突变的绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-患者，可以给患者带来显着的临床获益。需要后续的研究进一步探索ctDNA PI3KCA状态能否作为疗效预测标志物。因为buparlisib为泛-PI3K抑制剂，这一组合方案毒性较大，后续不再进行进一步的研究。期待后续的研究能进一步评估PI3Kα-特异性抑制剂联合方案的疗效和安全。新药层出不穷的时代，靶向药物的疗效和安全性同等重要。
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