Nature：LC3相关吞噬过程缺陷或导致全身性红斑狼疮

一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的研究人员对小鼠大小差异的随机观察，发现一种消化死亡细胞的被称作LC3相关吞噬（LC3-associated phagocytosis, LAP）的过程发生缺陷可能导致一种类似狼疮的自身免疫疾病。相关研究结果于2016年4月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Noncanonical autophagy inhibits the autoinflammatory, lupus-like response to dying cells”。

当免疫系统制造靶向病人自身组织的抗体时，狼疮就发生了，这会导致广泛的炎症和威胁生命的组织和器官损伤。狼疮中最为常见的是全身性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE），它影响大约32.2万美国人，主要是年轻女性。

论文共同通信作者、圣犹大儿童研究医院免疫科主任Douglas Green博士说，“我们希望这些发现有助认识一些病人身上发生的这种严重疾病的病因，并且有机会通过开发新方法阻止或降低狼疮特征性的炎症或自身免疫反应来改进治疗。”

LAP确保死亡细胞被巨噬细胞吞噬后正确地消化和处理。2007年，Green和他的同事们发现LAP招募自噬过程中的组分来消化巨噬细胞吞噬的东西。研究人员随后证实这有助完成清除细胞尸体的工作。

论文第一作者兼论文共同通信作者、Green实验室博士后研究员Jennifer Martinez博士之前注意到存在LAP缺陷的小鼠要比没有这种缺陷的小鼠显著小得多。

在这项研究中，研究人员发现存在LAP缺陷的小鼠不仅更小，而且也有增加的炎症、自身免疫抗体和其他的免疫变化（包括导致肾脏损伤的免疫变化），其中这些变化与人们所患的SLE相关联。相反地，常规的自噬过程出现缺陷并不导致这些变化。

当将死亡细胞注射进存在LAP缺陷的小鼠体内时，研究人员发现巨噬细胞正常地作出反应，但是一旦被吞噬，这些死亡细胞不能够被高效地消化。这些存在LAP缺陷的小鼠也拥有水平增加的促进炎症发生的被称作细胞因子的免疫分子，和水平下降的抵抗炎症的白细胞介素10（IL-10）。

反复地接触死亡细胞会加快存在LAP缺陷的小鼠体内出现类似狼疮的疾病症状，包括水平增加的攻击正常组织的自身抗体。在LAP正常发挥功能的小鼠体内，并不存在这样的情形。常规的自噬过程出现缺陷也并不会导致小鼠出现死亡细胞吞噬问题、增加的炎性细胞因子产生或类似狼疮的疾病。

LAP和自噬过程协助细胞隔离和处理威胁。一些相同的蛋白（但并不是所有的蛋白）参与这两种过程。比如，蛋白NOX2是LAP必需的，但是并不是自噬过程必需的，而且缺乏NOX2的个人经常患上SLE。

Green说，“死亡细胞清除发生缺陷与SLE疾病过程相关。之前的研究提示着这个问题可能起源自自噬过程缺陷。在这项研究中，我们证实LAP缺陷导致小鼠出现SLE类似的疾病，而且很可能能够解释之前报道的自噬过程和狼疮之间的遗传关联。”

研究人员已经开始鉴定狼疮患者体内的LAP缺陷，并研究LAP可能在其他的炎性疾病中发挥的作用。

原始出处：

Martinez J, Cunha LD, Park S, Yang M, Lu Q, Orchard R, Li QZ, Yan M, Janke L, Guy C, Linkermann A, Virgin HW, Green DR.Noncanonical autophagy inhibits the autoinflammatory, lupus-like response to dying cells.Nature. 2016 Apr 20. doi: 10.1038/nature17950