Lancet Oncol：吴一龙教授牵头的ARCHER 1050研究正式发表
2017-11-09 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
二代EGFR TKI阿法替尼和dacomitinib属于不可逆的EGFR 抑制剂，理论上其疗效优于一代EGFR TKI，但因为作用范围较广，副作用也相对更大。由吴一龙教授牵头进行的ARCHER1050研究，是第一个头对头比较二代EGFR TKI和一代TKI的III期临床研究，主要研究结果在今年的ASCO会议上报道，目前全文正式发布在《柳叶刀·肿瘤学杂志》。
二代EGFR TKI阿法替尼和dacomitinib属于不可逆的EGFR 抑制剂，理论上其疗效优于一代EGFR TKI，但因为作用范围较广，副作用也相对更大。由吴一龙教授牵头进行的ARCHER1050研究，是第一个头对头比较二代EGFR TKI和一代TKI的III期临床研究，主要研究结果在今年的ASCO会议上报道，目前全文正式发布在《柳叶刀·肿瘤学杂志》。
背景
EGFR突变是晚期NSCLC最重要的驱动基因之一，晚期肺腺癌患者的EGFR突变率为10-44%。目前，一代EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼，以及二代EGFR TKI阿法替尼已经获批用于EGFR突变型晚期NSCLC的一线治疗。与一代EGFR TKI不同，二代EGFR TKI阿法替尼和dacomitinib属于不可逆的EGFR 抑制剂，可以抑制ERBB家族的3个激酶成员（EGFR／HER1，HER2和HER4）。既往，阿法替尼对比含铂双药化疗用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗的研究数据显示，阿法替尼显着优于化疗，但一代TKI与二代TKI头对头比较的数据较少。
单臂II期研究ARCHER1017显示，dacomitinib用于晚期NSCLC一线治疗疗效卓越，ORR为75.6%（95%CI：60.5-87.1），mPFS为18.2个月（95%CI：12.8-23.8）。基于此，进行了III期研究ARCHER1050，在晚期EGFR突变的NSCLC患者中，评估dacomitinib对比吉非替尼的疗效和安全性。
方法
ARCHER1050是一个国际多中心的，III期开放临床研究，在全球7个国家，71个中心进行。研究入组了组织学或细胞学确诊的IIIB／IV期NSCLC，至少有1个靶病灶，且靶病灶既往没有接受过放疗。要求患者在入组前接受了EGFR突变检测，肿瘤组织检测患者为EGFR敏感突变（exon19del或L858R突变，伴或不伴T790M突变）。主要的排除标准包括：混合型的组织学或细胞学类型，少见的EGFR突变，伴脑或脑膜转移，既往有或目前可疑弥漫性非感染性肺炎或间质性肺炎。
患者随机1：1分配接受dacomitinib或吉非替尼，分层因素包括种族（日本 vs 中国 vs 其他亚裔 vs 非亚裔），EGFR突变类型（exon19del vs L858R）。主要研究终点为独立评估委员会（IRC）评估的意向性人群（ITT）的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括研究者评估的PFS，IRC和研究者评估的ORR，OS，30个月的OS率。其他次要终点包括安全性评估和患者报告的生活质量。
结果
2013年5月9日至2015年3月20日，研究共筛查720例患者，其中452例符合入组标准，随机分配接受dacomitinib（227例）或吉非替尼（225例），研究入组流程图见图1.
图1. 研究入组流程图。
两组的基线特征均衡，总结见下表1.
表1. 两组患者的基线特征对比。
截至2017年7月29日，dacomitinib组患者的中位治疗周期为15.3个月，吉非替尼组患者的中位治疗周期为12个月。目前，两组分别还有66例（29%）和38例（17%）的患者仍在接受治疗。ITT人群的中位随访时间为22.1个月（95%CI：20.3-23.9），根据IRC的评估，dacomitinib组136例（60%）患者进展，吉非替尼组179例（80%）患者进展。dacomitinib组和吉非替尼组的中位PFS分别为14.7个月（95%CI：11.1-16.6）和9.2个月（95%CI：9.1-11.0），HR=0.59（95%CI：0.47-0.74），P<0.0001，如下图2A。预计24个月的无进展生存率，dacomitinib组和吉非替尼组分别为30.6%和9.6%，研究者评估的PFS和IRC评估的数据一致，见下图2B。
图2. IRC评估（A）和研究者（B）评估的PFS。
研究同时进行了不同亚组患者的PFS分析，见下图所示，亚裔患者似乎从Dacomitinib组的治疗中获益更多。
图3. ITT人群PFS的亚组分析。
两组患者的ORR相当，见下表2和图4，对于EGFR exon19del的患者，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为76%和70%。对于EGFR L858R突变的患者，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为73%和74%。对于治疗有相应的患者，Dacomitinib组的疗效持续时间显着长于吉非替尼组（HR=0.40；95%CI：0.31-0.53，P<0.0001）。研究者评估的数据与IRC评估的数据一致。ITT人群中，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为75%和70%，中位疗效持续时间分别位15.9个月和9.2个月，HR=0.55，95%CI：0.42-0.71；P<0.0001.
表2. ITT人群的最佳疗效分析
图4. ITT人群的最佳疗效（靶病灶缩小的比例）
至最后随访日期，患者的总生存数据尚未成熟，仅167例患者死亡，Dacomitinib组和吉非替尼组分别为76例（33%）和91例（40%）。
安全性分析：两组患者发生任意级别的不良事件（AE）的患者分别为226例（>99%）和220例（98%）。Dacomitinib组最常见的AE为腹泻，甲沟炎，痤疮和口腔炎。吉非替尼组最常见的AE为腹泻，AST升高，ALT升高。两组患者3-4度AE发生率对比：痤疮（14% vs 0%），腹泻（8% vs 1%），AST升高（1% vs 8%）。两组患者任意原因的4度AE发生率相当，均为2%。治疗相关的严重AE发生率，Dacomitinib组为9%，吉非替尼组为4%。
肺癌相关的症状和总体生活质量对比：如下图5所示，在总体生活质量评估时，两组患者均有改善，差异有显着统计学一样，但无临床意义。此外，两组患者均观察到临床有意义的胸痛减轻，但腹泻和口腔溃疡的症状加重。
图5. 肺癌相关的症状和总体生活质量改变对比。
结论和讨论
ARCHER 1050研究是第一个随机III期临床研究，直接对比二代EGFR TKI和标准的一代EGFR TKI吉非替尼，一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者。结果显示，Dacomitinib的PFS显着优于吉非替尼组，这一研究结果支持Dacomitinib用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗，为这类患者提供了一个新的治疗选择。
原始出处：
Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017； 18： 1454–66.
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