2015年度值得关注的6项临床试验

本年度内心血管疾病的循证医学研究收获颇丰，先后揭晓的数项随机化临床试验将会对临床实践以及指南的修订产生一定影响。最值得关注的研究包括以下6项：

1.EMPA-REG OUTCOME研究

该研究共纳入 7020 例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例随机分为恩格列净(10 mg，QD)、恩格列净(25 mg，QD)或安慰剂治疗组。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位数随访时间为3.1年。结果显示，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低 38%，任何原因死亡的相对风险降低32%。

近年来，各国颁布的2型糖尿病防治指南均推荐将二甲双胍作为多数患者的一线治疗。EMPA-REG OUTCOME研究结果或许将会对降糖药物治疗格局产生重要影响，对二甲双胍的传统地位产生冲击，并可能对将来的指南修订产生重大影响。当然，此类药物能否完全取代二甲双胍成为多数2型糖尿病患者的首选降糖药物，尚需更多关于SGLT-2抑制剂的心血管终点试验论证。

此外，价格因素也会对其广泛临床应用产生重要影响。尽管如此，因为这是有史以来第一项证实降糖药物治疗可以减少心血管事件的临床研究，使得EMPA-REG OUTCOME研究成为UKPDS研究以来最具划时代意义的降糖药物试验。

2. SPRINT研究

此研究旨在论证强化降压可以更为显著的降低复合心血管终点事件发生率。共纳入9300余例≥50岁且伴有至少一项其他心血管危险因素的高血压患者，将其随机分为两组，即标准降压组(收缩压目标值<140 mmHg)或强化降压组(收缩压目标值<120 mmHg)，主要复合终点为：首次发生心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心衰或心血管死亡。原计划随访4~6年，但因强化降压组获益显著而提前结束。

据官方公布的初步资料显示，与收缩压<140 mmHg的控制目标相比，将收缩压控制在<120 mmHg可以使心血管事件减少30%，使全因死亡率降低25%。这一研究提示，对于相对低危的高血压患者，更为严格的血压控制目标可能有助于进一步减少不良终点事件的发生。预期2015年11月9日，AHA年会期间将公布此研究的详细数据。【相关研究专题：降压目标到底多少为宜】

3. PARAMETER研究

共纳入454例≥60岁的单纯收缩期高血压患者(收缩压≥150 mmHg，脉压≥60 mmHg)，随机分为两组，分别接受Entresto(血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，即LCZ696)或奥美沙坦治疗。结果显示，治疗8周和12周后，Entresto在降低中心动脉收缩压、中心动脉脉压或肱动脉收缩压等方面的疗效均优于奥美沙坦，且前者可以更为有效的改善动脉弹性功能。

这一研究表明，Entresto不仅在慢性心衰治疗方面具有满意疗效，其在降压方面同样具有优秀表现。特别是该药可以更为有效的减小脉压并改善动脉弹性，完全契合老年高血压的临床特点，因而有望成为一种具有良好应用前景的新型降压药。

4. ELIXA研究

这是第一项关于GLP-1激动剂的心血管终点试验，旨在证实利西拉来治疗能够降低受试者心血管事件发生率与死亡率。共纳入6068例近期发生急性冠状动脉综合征的2型糖尿病患者，随机分为利西拉来或安慰剂治疗组。其主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定性心绞痛住院所组成的复合终点。实际随访2年。结果表明，利西拉来或安慰剂组主要终点事件发生率分别为13.4%和13.2%(HR=1.02，95% CI为0.89~1.17)，即两组间主要终点事件发生率无显著差异。

据此，ELIXA研究未能证实研究假设，提示GLP-1受体激动剂利西拉来治疗不能降低近期发生急性冠状动脉综合征的糖尿病患者的主要心血管终点事件发生率。但本研究证实利西拉来具有良好的心血管安全性。

早期的观察性研究显示，GLP-1受体激动剂除了降糖作用之外，还能对体重、血糖、血脂等心血管危险因素产生有益的影响，因而很多学者认为应用这些药物治疗可能降低糖尿病患者的临床心血管终点事件发生率，但ELIXA研究结果却未能正是这一推测。

5. TECOS研究

DPP-4抑制剂是临床应用日益广泛的一类新型降糖药物。此前结束的SAVOR-TIMI 53与EXAMINE研究证实，此类药物整体心血管安全性良好，但接受DPP-4抑制剂治疗的患者因心力衰竭住院的风险呈现出不同程度的增高，使得人们把目光集中到TECOS研究上。

此研究共纳入14735例年龄≥50岁且具有心血管病史的2型糖尿病患者，将其随机分为两组，在常规治疗基础上分别加用西格列汀或安慰剂治疗。主要复合终点为首次发生心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛)。中位数随访时间约为3年。研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率、全因死亡率、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院等终点事件发生率均无统计学显著性差异。因心力衰竭住院率均为 3.1%。TECOS研究的主要价值在于再次论证了DPP-4抑制剂的心血管安全性，并在一定程度上打消了人们对其增加因心力衰竭住院风险的顾虑。

6. PEGASUS-TIMI 54试验

这是首项针对稳定性冠心病患者所进行的双联抗血小板治疗的临床研究，旨在探讨心肌梗死后病情相对稳定的患者接受双联抗血小板治疗的有效性和安全性。

采用随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入21162例1~3年前发生心肌梗死且不伴出血高危因素的患者。全部受试者均接受小剂量阿司匹林治疗，并在此基础上将其随机分为3组，分别予以替格瑞洛90mg bid，替格瑞洛60 mg bid，或安慰剂治疗。主要终点为由心血管死亡、心肌梗死和卒中所组成的复合终点。实际中位数随访时间为33个月。结果显示，与安慰剂组相比，两种剂量的替格瑞洛治疗组患者终点事件发生率均有降低(三组终点事件发生率依次为7.85%、7.77%、9.04%，达到统计学显著性差异)。三组患者TIMI主要出血事件发生率依次为2.6%、2.3%、1.06%，达到统计学显著性差异，即两种剂量的替格瑞洛治疗组的出血事件风险均高于安慰剂组，但三组间非致死性颅内出血或致死性出血事件风险无显著差异。

本研究提示，对于既往有心肌梗死病史、同时存在一种或多种心血管危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、多支冠脉病变等)的患者，若不存在出血高危因素且经济条件允许，在阿司匹林基础上予以替格瑞洛(60 mg bid)治疗是合理的。

上述6项研究进一步丰富了心血管疾病防治的药物治疗策略，预期将在不同程度上影响到相关指南的修订。这些临床试验的详细解读参见新浪微博“@郭艺芳心血管”。