中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2011年版）

中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2011年版）

中华医学会血液学分会

2011-10-01

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）骨病是MM患者的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现MM骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但MM骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏MM骨病的诊治指南，导致MM骨病诊治的不规范。《多发性骨髓瘤骨病诊治指南》的目的是建立国内相对统一和规范的MM骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国MM骨病的诊治水平。《多发性骨髓瘤骨病诊治指南》（2011版）解读沈志祥骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤的特征性表现之一，发生率可达70%~75%。临床上，骨痛常为多发性骨髓瘤骨病的首发症状和患者就医的主要原因，此外疾病还可导致骨质疏松、溶骨性破坏和病理性骨折等，这不仅严重影响患者的生活质量，甚至威胁着患者生存。然而，长期以来，临床医师对多发性骨髓瘤骨病缺乏足够重视，同时国内亦缺乏相关的诊治指南，使得骨病的临床诊治不规范。基于此，中华医学会血液学分会在《多发性骨髓瘤诊治专家共识2010版》基础上, 从2011年3月开始，经过专家反复讨论修改，最终于2011年9月制订了《多发性骨髓瘤骨病诊治指南》（以下简称《指南》），并发表在《中华血液学杂志》。该《指南》旨在国内建立相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准和治疗原则，提高我国骨髓瘤骨病的诊治水平。多发性骨髓瘤骨病的临床特征和机制“骨髓瘤所致的骨骼病变和骨相关事件，不仅严重影响患者的自主生活能力和生活质量，甚至还威胁患者的生存。”多发性骨髓瘤骨病的临床特征包括骨质疏松、骨痛、溶骨性破坏和病理性骨折等，其中骨痛最常见，约1/2~1/3的多发性骨髓瘤患者因骨痛就诊，部位以腰骶部最为常见，其次是腰背部和其他部位。骨髓瘤骨骼浸润明显时可导致局部骨性隆起，引起骨骼变形。此外，疾病还可导致多种并发症，其中包括骨相关事件（SRE），即骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛需进行的放射治疗，为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折需进行的骨外科手术等。多发性骨髓瘤骨病的发生机制主要是由于骨髓瘤细胞激活破骨细胞的同时抑制了成骨细胞活性，最终导致骨代谢失衡。多发性骨髓瘤骨病的诊断“临床上，对于诊断为活动性的多发性骨髓瘤患者，医师应给予足够重视，可选择影像学检查、骨组织计量学检查及骨密度测定、生化指标检查进一步明确诊断。”多发性骨髓瘤骨病的影像学评价方法包括X线摄片、CT、MRI、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）骨扫描等。X线摄片是诊断评估骨病的常规标准检查，确切的诊断依据是多发溶骨改变和（或）伴发骨折的严重骨质疏松，对头颅、肋骨、脊柱、骨盆和四肢的骨病检查较敏感，但难以发现早期病变；CT检查可发现早期骨质破坏和病程中的溶骨病变，尤其适用于肋骨病变的检测，但不能区分陈旧性骨质破坏病变部位是否存在骨髓瘤的活动；MRI检查有助于脊柱病变定位、脊髓压迫和髓内浆细胞瘤的确诊，但费用较高； PET检查可有效发现早期骨髓瘤的活动和早期骨病变，因而PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨髓破坏的良好手段，但价格昂贵，仅在必要时应用。以上检查《指南》推荐的证据级别为Ⅱ，推荐级别为A。骨组织计量学能有效评估单位点的骨丢失程度，但由于其为侵入性操作，骨受累不均一，且需熟练的病理学家对结果进行判定，因此临床应用受到限制。关于骨代谢生化指标，研究显示尿Ⅰ型胶原氮端肽（NTX）等对骨转移诊断和病情监测有一定的应用前景，但目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法。多发性骨髓瘤骨病的治疗“多发性骨髓瘤骨病的治疗原则和目标包括：原发病及骨髓瘤本身的治疗是骨病治疗的基础和关键；治疗和预防SRE；缓解疼痛，改善生活质量；控制肿瘤进展，延长生存期。对于多发性骨髓瘤骨病，建议使用双膦酸盐，亦可与止痛药（非类固醇体类）、化疗、靶向治疗和放射治疗合并使用（证据级别Ⅱ，推荐级别A）。”化疗或靶向治疗对于多发性骨髓瘤骨病的治疗，针对原发病多发性骨髓瘤的有效方法（包括规范化的化疗和靶向治疗以及自体造血干细胞移植）是治疗基础和最重要部分。许多患者在接受化疗和靶向治疗后，骨病可明显减轻。双膦酸盐治疗《指南》推荐，双膦酸盐作为多发性骨髓瘤综合治疗的基础用药,对于症状性多发性骨髓瘤患者，不论是否具有骨损害，均应常规应用双膦酸盐治疗；对于孤立性浆细胞瘤、无症状性多发性骨髓瘤及未定性单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），可临床使用，尤其是进行临床试验。总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降。双膦酸盐药物选择 目前，在多发性骨髓瘤中应用较多的是含氮的双膦酸盐如氯曲膦酸、帕米膦酸和唑来膦酸。在这些药物中，唑来膦酸由于具有独特的含氮杂环结构，使得其在用药方法和疗效上更具优势。临床研究已证实，唑来膦酸较帕米膦酸及氯曲膦酸盐具有更强的疗效，且使用安全便捷。2001年一项荟萃分析显示，唑来膦酸4 mg/月或8 mg/月治疗恶性肿瘤所致的高钙血症（HCM）的10天完全缓解率分别可达88.4%（P=0.002）和86.7%（P=0.015），均显著优于帕米磷酸治疗的69.7%。2010年一项大型、多中心、随机Ⅲ期临床研究MRC Myeloma Ⅸ比较了在化疗基础上联合唑来膦酸（4 mg/月，静脉）或氯曲膦酸（1600 mg/日，口服）对多发性骨髓瘤患者的疗效和安全性。研究入组了1970例新诊断多发性骨髓瘤患者，其中1960例可评估。中位随访3.7年的结果显示，与联合氯曲膦酸相比，联合唑来膦酸将患者的无进展生存（PFS）率显著提高12%（P=0.0179），死亡率显著降低16%（P=0.0118），总生存（OS）期显著延长5.5个月（50.0个月对44.5个月，P=0.04），且联合唑来膦酸明显减少SRE的发生风险（P=0.0004）。安全性数据显示，两组的不良事件发生率相当。因此，《指南》专家委员会建议，对于多发性骨髓瘤骨病患者，包括骨量减少者，应首选唑来膦酸治疗，并应尽早联合抗骨髓瘤治疗以得到最佳疗效。唑来膦酸推荐剂量为成人4 mg/月，静脉滴注，持续至少15分钟。安全性 双膦酸盐类药物的常见毒性作用主要包括感冒样症状、胃肠道症状、颌骨坏死（ONJ）、贫血和肾功能异常，其中颌骨坏死和肾脏损害尤其应引起临床医师的重视。应用双膦酸盐可发生肾功能不全，《指南》推荐，每次使用双膦酸盐前及用药过程中动态监测肾功能，尤其是在每次给药前、后要保持水化状态，建议所有患者均应定期（3~6个月）监测尿蛋白，如24小时出现不明原因的尿蛋白＞500 mg，应考虑停药直至患者肾功能恢复正常。所有含氮双膦酸盐均存在ONJ的发生风险，目前发病机制尚未完全阐明。临床根据疼痛、骨质暴露及牙龈肿胀程度、对抗生素冲洗的反应、是否应用清创术及静脉抗生素，将ONJ分为3期：Ⅰ期，骨暴露、无临床症状、无软组织感染；Ⅱ期，骨暴露、有临床症状如疼痛或肿胀、有或无软组织或骨感染；Ⅲ期，病理性骨折、骨暴露、软组织感染。在治疗方面，目前尚无统一标准化治疗准则，Ⅰ期患者可予保守治疗；Ⅱ期需要根据培养结果抗感染并予止痛治疗；Ⅲ期仅抗感染治疗难以控制，需要外科清创术/切除术减少骨坏死数量。局部放疗对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫等，采用局部放疗可有效迅速缓解骨病和软组织病变的疼痛。8~10 Gy/次的放疗推荐剂量用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折。手术治疗对于发生长骨病理性骨折的患者，可行骨内固定术。若由于脊椎压缩性骨折引起腰背部持续性疼痛，经化疗、放疗和双膦酸盐等保守治疗后缓解不明显，可考虑行椎骨成形术或椎体后突成形术。止痛剂的使用若患者出现严重疼痛时需选择止痛药物。止痛需求的减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用应遵照世界卫生组织的“止痛阶梯”原则，但尽量避免使用或要小心使用非类固醇体类抗炎药，因为这些药物有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用。■小结综上所述，大部分多发性骨髓瘤患者在病程中会出现骨髓瘤骨病，且骨病引起的骨骼病变和SRE严重影响患者的生活质量，甚至生存。标准化规范化的化疗、靶向治疗和双膦酸盐是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分。唑来膦酸由于具有独特的含氮杂环结构，在临床研究中显示出了优于其他双膦酸盐的良好疗效，且使用安全方便。因此，《指南》建议，对于多发性骨髓瘤骨病患者，首选唑来膦酸治疗，并尽早联合抗骨髓瘤治疗以达到最佳疗效。另外，双膦酸盐联合化疗的方案选择，局部放疗、手术和止痛剂在多发性骨髓瘤骨病的治疗中作用等仍须在今后的研究中进一步探讨。

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