项目简介
项目名称
基于靶标结构的新型拓扑异构酶I抑制剂的分子设计、合成与抗肿瘤活性研究
项目批准号
21102174
学科分类
B020601
化学部
_有机化学
_药物化学
_药物分子设计与合成
资助类型
化学科学
负责人
章玲
依托单位
中国人民解放军第二军医大学
批准年份
2011
起止时间
201201-201412
批准金额
25.00万元
摘要
非喜树碱类拓扑异构酶I(Top1)抑制剂可以从根本上克服现有喜树碱类抗癌药易水解、易从切割复合物解离、水溶性差、易耐药等问题，已成为抗癌药领域热点。前期我们成功地设计了一类全新结构的茚并喹啉类化合物，分子对接表明该类化合物与Asn722和切割位点下游的C11存在强的氢键作用，抑酶活性测试表明该类化合物抑酶活性较好，对肝癌、肺癌、乳腺癌等均显示了良好的广谱抗肿瘤活性，尤其对Arg364突变的肿瘤细胞仍然显示了良好的活性。本课题拟在此基础上，采用两种策略进行芳环取代基和侧链优化：1)运用量子化学MP2方法研究药物骨架与DNA的相互作用，指导芳环取代基的优选；2)利用改进的多重拷贝同时搜寻(MCSS)技术，寻找结合位点内的活性类药分子片断，构建茚并喹啉类化合物的靶向虚拟库，开展分子结合能和ADME性质评价，优选30-50个目标化合物合成并测试抗肿瘤活性，为创新药物开发奠定基础。
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