盘点：全民测序时代 基因测序到底有什么用？

近两年精准医学的概念逐渐深入人心，这是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。随后习近平总书记批示科技部和国家卫生计生委，要求国家成立中国精准医疗战略专家组，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，并决定在2030年前政府将在精准医疗领域投入600亿元。

随着基因测序技术的发展和费用的降低，现在普通人也可以在可承受的经济范围内进行个体测序分析，测序技术成为精准医学发展和个体化治疗中一个非常重要的工具，我们即将迎来一个全民测序的时代。而这样一种强大的工具在科学家们的手中又可以发挥出更大价值，挖掘出更有深度的信息。基因测序技术在精准医学中得到了哪些应用呢？生物谷小编从以下几个方面结合已发表文章进行了总结。

基因测序助力癌症研究寻找治疗靶点

在2016年4月8日那期Science期刊上，美国布罗德研究所Aviv Regev的领导的癌症研究团队通过与麻省理工学院副教授、单细胞分析先锋Alex Shalek合作，利用单细胞RNA-seq方法每次一个细胞地研究整个肿瘤以便确定哪些类型的细胞存在于肿瘤中。他们不仅分析了恶性肿瘤细胞，而且也分析了肿瘤内所有不同类型的细胞。这是首次开展这样的研究。如今，他们知道每种肿瘤的细胞组成，也知道每种类型的细胞的基因表达模式，这样就能够回个头去重新分析一些大体积肿瘤测序数据（比如，癌症基因组图谱）以便从现存的数据中找出细胞如何相互作用和一定程度上利用细胞重建大块肿瘤样品的整体行为。

在一篇发表在国际学术期刊Nature Communication上的文章中，来自美国的科学家们对109名胰腺导管腺癌（PDA）病人进行了全外显子测序，发现了PDA中的基因突变多样性，并且为发现PDA治疗靶点提供了重要信息。

 在该项研究中，研究人员为方便检测基因突变，同时移除非肿瘤性组织的污染，他们利用显微切割的方法将癌症患者的肿瘤组织进行了异种移植并建立了细胞系。随后对109例进行过显微切割的PDA病例进行了全外显子测序，经过显微切割操作后，肿瘤细胞得到富集并增强了对基因突变的检测。研究人员通过分析发现导致PDA发生的病因事件与肿瘤突变谱具有明显相关性。

基因测序帮助寻找生物标记物 助力疾病诊断

在欧洲泌尿外科协会的研究者公布的一项最新研究成果中，研究者对64份前列腺组织样本进行研究，对每一种样本中的2亿个序列进行阅读分析，结果研究者发现在肿瘤和控制样本中有超过2000个基因都表现出了明显的差异性，其中有些相比已知的前列腺癌标志物而言表现出了较高的特异性和敏感性；其中一种名为TAPIR的非编码RNAs则可以有效抑制癌细胞的生长，尽管其可以转化为临床有用的治疗靶点还为时尚早。

研究者在前列腺癌患者的尿液中发现了这些生物标志物，检测结果显示其可以帮助进行准确的前列腺癌检测，基于相关研究结果，研究人员决定开发一种进行前列腺癌早期诊断的高特异性及敏感性的，且基于尿液的检测手段；这种检测方法基于对多个生物标志物的组合，相比单一标志物而言将表现出较高的特异性。

基因测序帮助监测全球性疾病暴发

在一篇发表于Nature杂志上的报道中，来自伯明翰大学的研究人员解释了如何利用基因组测序的技术来快速实现对疾病暴发的有效监测；文章中他们开发了一种手提箱式的基因组测序“实验室”，其中包含有一种新型的DNA测序仪，最初该设备用于2015年4月在几内亚对埃博拉病人的样本进行检测。

这项研究中，研究人员利用这种便携式的DNA测序仪在整个基因组库中鉴别出了新型的单核苷酸多态性(SNPs)，目前当测序工作局限于实验室的时候，这种便携式机器的开发对于有效进行疾病暴发的监测而言非常重要，研究者们还希望可以将这种便携式的机器应用于别的领域的研究中，比如癌症研究等。

在另外一项研究中，来自英国牛津大学和巴西Evandro Chagas研究所等机构的研究人员对巴西的寨卡病毒暴发进行首个基因组分析，从而提供关于这种病毒如何和何时可能进入美洲方面的新信息。

研究人员对7株巴西寨卡病毒毒株的基因组进行测序，包括一株毒株来自一例致命的成年人病例和另一株毒株来自一名头小畸型新生儿。

这一分析证实美洲的寨卡病毒是由当单次病毒输入而产生的，据估计这次输入发生于2013年5月和12月之间，比首次在巴西检测到寨卡病毒的时间早了12个月。

基因测序帮助了解癌症进化 深入挖掘癌症病因

来自美国和德国的科学家们在国际学术期刊Nature上发表了一项最新研究进展，他们通过对慢性淋巴细胞白血病病人样本进行全外显子测序分析，发现了一些可能发生反复突变的癌症驱动基因，这对于了解肿瘤形成过程以及癌细胞进化过程具有重要意义。

​在这项研究中，研究人员对538名慢性淋巴细胞白血病病人的样本及与其相对应的胚系DNA样本进行了全外显子测序比对，发现了44个会发生反复突变的基因以及11个反复发生拷贝数变异的基因。这些突变基因中包括一些之前未报道过但可能驱动癌症发生的新基因（RPS15，IKZF3），同时还发现RNA加工和转出过程，MYC活性以及MAPK信号都是参与CLL的重要途径。

研究人员对这一大数据集进行进一步的克隆形成能力分析，重新建立了癌症驱动因素之间的时间联系，在对59名病人治疗前以及复发后的癌细胞样本进行直接对比之后，研究人员发现癌细胞出现了高频的克隆进化。

除此之外，还有一篇刊登在Nature Genetics的文章，在这篇文章中来自日内瓦大学的研究者就对基底细胞癌患者机体的癌细胞进行了DNA的测序研究，目的在于确定引发癌变的基因，该研究发现或为后期开发新型个体化疗法提供思路。

文章中研究者对各年龄段的236名个体中的293份肿瘤样本进行研究，研究者Stylianos Antonarakis教授说道，长期以来大家都知道大部分的BCCs是由音猬因子（sonic hedgehog）通路的异常激活而引发的，但我们并不知道BCC同样也是一种具有高突变率的癌症；除了音猬因子通路外，许多其它的基因都参与到了引发皮肤癌的队列之中，最终就会使得疗法变得复杂。目前研究者鉴别出了MYCN， PTPN14和LATS1基因可以作为驱动BCC的原因。

最后研究者说道，对肿瘤进行测序将会逐渐帮助我们进行临床的药物实践，而这对于每一个癌症患者而言都将是非常重要的。

基因测序帮助医生和病人合理选择有效治疗药物

刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员的研究成果推进了个体化疗法的开发；这项研究开始于一种名为噻唑烷二酮（TZDs）的抗糖尿病药物，该药物对于部分糖尿病患者（20%至30%）非常有效，而对于其他患者则没有任何效果，有时候反而还会引发严重的副作用。

因此研究者就推测之所以会导致某些患者服用TZDs有效，而某些患者则会引发副作用，关键是个体基因组区域的小型差异引发的突变所致，而特殊的基因组区域可以控制基因的开启或关闭，就好象灯的开关一样，而这种区域名为基因调控区域，当细胞核受体吸附到DNA上时调控区域就会通过开启基因来发挥作用。

目前市场上的许多药物，比如TZDs就可以通过结合细胞核受体来发挥作用，而细胞核受体可以调节基因的开启/关闭，研究者发现，基因组开关区域中四种碱基序列的单一改变或许就可以帮助预测药物是否会影响患者的病情。每种药物都会存在一定的风险，而揭示这些风险和个体遗传编码的关系或许可以帮助有效开发个体化疗法。

在另外一项研究中，科罗拉多大学的研究人员开发了一种新工具能够帮助进行肿瘤细胞全外显子测序原始数据解读，随后根据癌细胞的特定基因图谱找到FDA批准的靶向治疗药物。

研究人员将这种工具叫做IMPACT（Integrating Molecular Profiles with Actionable Therapeutics），利用这种工具可以根据全外显子测序产生的原始数据（由A,T,C,G组成的序列）匹配出人类基因组中的大约20000个基因，随后再将癌细胞的基因序列与正常基因进行比对（也可以比对基因拷贝数），发现可能导致癌症发生发展的差异基因。IMPACT通过挖掘NCI-MATCH以及MyCancerGenome.org等公共数据完成上述内容，并帮助找到FDA批准的靶向治疗药物。

随着精准医学计划的开展，基因测序会得到越来越广泛的应用，对深入了解疾病的发病机制，寻找治疗靶点，开发新的治疗方法都有巨大推动作用。