盘点：NEJM 19年8月第二期原始研究汇总

【1】Teplizumab可有效延缓高危人群患上1型糖尿病

DOI: 10.1056/NEJMoa1902226

1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，可破坏生成胰岛素的β细胞，并依赖外源性胰岛素生存。一些干预措施可延缓1型糖尿病患者胰岛素分泌的减少，但在疾病确诊前就进行干预也是有必要的。研究对1型糖尿病患者的亲属进行了一项临床2期、随机、双盲的对照试验，这些亲属没有糖尿病，但患病风险较高。这些参与者被随机分配到teplizumab组（44例）和安慰剂组（32例），治疗14天，并对1型糖尿病的临床进展进行随访，每隔6个月进行一次口服葡萄糖耐量试验。Teplizumab组中确诊1型糖尿病的中位时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月；teplizumab组中有19例（43%）参与者患上1型糖尿病，而安慰剂组中有23例（72%）患病。teplizumab组中糖尿病的年诊断率为14.9%，而安慰剂组为35.9%。teplizumab组的预期不良反应包括皮疹和暂时性淋巴减少症。与安慰剂组相比，teplizumab组中KLRG1+TIGIT+CD8+ T细胞更常见。在HLA-DR3阴性、HLA-DR4阳性或锌转运体8抗体阴性的参与者中，teplizumab组患糖尿病的人数显著少于安慰剂组。表明teplizumab可有效延缓高危人群患上1型糖尿病。

【2】Eculizumab治疗AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系障碍

DOI: 10.1056/NEJMoa1900866

先前的一项涉AQP4-IgG阳性患者的小型研究中，补体抑制剂Eculizumab可降低视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)复发率。近期开展的随机双盲的试验中，143名成年NMOSD患者随机接受Eculizumab或安慰剂治疗。患者入组前24个月的平均年化复发率为1.99±0.94；试验期间76%的患者继续接受先前的免疫抑制治疗。Eculizumab组96例患者中有3例（3%）发生判定性复发，安慰剂组47例患者中有20例（43%）发生判定性复发（HR=0.06）。Eculizumab组年化复发率为0.02，安慰剂组为0.35（RR=0.04）。Eculizumab组的EDSS评分-0.18，安慰剂组为0.12。Eculizumab组上呼吸道感染和头痛更常见，有1例肺脓胸死亡。表明在AQP4-IgG阳性的NMOSD患者中，接受Eculizumab治疗可显著降低患者的复发风险。

【3】Dabrafenib加Trametinib治疗转移性黑色素瘤的五年疗效

DOI: 10.1056/NEJMoa1904059

患有BRAF V600E或V600K突变的无法切除或转移性黑色素瘤患者在接受BRAF抑制剂加MEK抑制剂治疗后，其无进展生存期和总生存期延长。然而，这些患者的长期临床结局仍未定义。为了确定具有持久益处的患者的5年存活率和临床特征，研究人员试图回顾来自BRAF和MEK抑制剂联合治疗的随机试验的长期数据。研究人员分析了COMBI-d和COMBI-v两项试验的汇总扩展生存数据，共有563名患者被随机分配接受dabrafenib加trametinib治疗。在多变量分析中，若干基线因素与无进展存活和总体存活显著相关。109名患者（19％）发生了完全反应，并且与长期预后改善相关，5年时总生存率为71％（95％CI为62-79）。由此可见，大约三分之一的携带有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者可从dabrafenib加trametinib的一线治疗中获得长期益处。

【4】利拉鲁肽治疗儿童和青少年2型糖尿病患者

DOI: 10.1056/NEJMoa1903822

二甲双胍是监管部门批准用于大多数早期2型糖尿病青少年患者的首选治疗药物。然而，采用二甲双胍单药治疗可观察到血糖控制效果的早期丧失。目前尚未明确二甲双胍（联用或不联用基础胰岛素治疗）加用利拉鲁肽对青少年2型糖尿病患者是否安全有效。研究以1:1的比例将10~17岁的患者随机分组，分别在26周双盲期间接受利拉鲁肽（剂量高达1.8 mg/day）或安慰剂皮下给药治疗，随后是26周的开放标签扩展期。在被随机分组的135例患者中，134例接受了至少1剂利拉鲁肽（66例患者）或安慰剂（68例患者）治疗。两组的人口统计学特征相似（平均年龄，14.6岁）。在26周后对主要疗效终点进行分析时，利拉鲁肽组的平均糖化血红蛋白水平降低了0.64个百分点，而安慰剂组升高了0.42个百分点，估计的治疗差异为-1.06个百分点（P<0.001）；到52周时，差异增加到了-1.30个百分点。在上述两个时间点，利拉鲁肽组的空腹血糖水平均有所降低，而安慰剂组的空腹血糖水平均有所增加。两组报告不良事件的患者数量相似，但利拉鲁肽组的不良事件总发生率和胃肠道不良事件发生率较高。表明在儿童和青少年2型糖尿病患者中，二甲双胍（联用或不联用基础胰岛素）加用剂量高达1.8 mg/day的利拉鲁肽可在52周期间有效改善血糖控制。这一疗效是以胃肠道不良事件发生率增加为代价。