名家视点：刘云鹏教授：后 TNM 时代，非转移性肠癌精准诊疗路在何方？
2018-10-27 肿瘤瞭望 肿瘤瞭望
在精准医疗时代，结直肠癌的治疗变得越来越准确和有针对性。在今年的中国医师协会结直肠癌专业委员会年会暨国家癌症中心结直肠癌国际高峰论坛上，来自中国医科大学附属第一医院的刘云鹏教授发表了后 TNM 时代非转移性肠癌预后因素的精彩报告。
在精准医疗时代，结直肠癌的治疗变得越来越准确和有针对性。在今年的中国医师协会结直肠癌专业委员会年会暨国家癌症中心结直肠癌国际高峰论坛上，来自中国医科大学附属第一医院的刘云鹏教授发表了后 TNM 时代非转移性肠癌预后因素的精彩报告。
刘云鹏教授
早期结直肠癌的管理需分层而治
结直肠癌的治疗发展至今，我们在晚期结直肠癌的诊断、治疗和预防等方面还需要做大量的工作。临床上主要分为可手术结直肠癌和晚期结直肠癌，我们需要对其进行精准的评估。以往对结直肠癌的诊断主要依靠影像学检查和病理检验，随着早诊技术的提高，越来越多早期患者被发现。对于确诊为早期结直肠癌的患者，需要关注其复发风险，除了传统的TNM分期外，还需要对病人术后的一些病理学参数进行分析并做一些基因层面的分子生物学检测，包括RAS/RAF和罕见的基因突变，如PIK3CA，HER-2、MET等。
我国在肠癌治疗方面积累了很多经验，治疗已经基本比较规范。然而肠癌并不是一个单一的群体，TNM分期相同的患者预后也不一样，复发风险也不同。对于局部晚期可手术的患者是否给予治疗，哪些患者需要治疗还存在很多争议。根据预后因素将患者分为不同的人群区别治疗很关键，需要超越TNM分期，将常用的临床病理参数与现代分子生物学技术找到新的标志物相结合，提高我们的精准决策能力。经综合判断属于高危的病人需要进行术后的辅助治疗，而低危的患者则可以避免或者进行短程的辅助化疗。
随着一些新的分子标志物的出现，似乎解决了一些问题，但仍然不能单独对预后进行很好的判断，彼此之间存在矛盾。未来我们不仅需要不断有新的分子被发现，还需要通过建立多因素预后预测模型，将病人在TNM基础上进行更细致的划分，我们可以更明确区分低危、中危和高危患者，采取不同的治疗策略，既避免过度治疗，又避免治疗不足，从而降低患者的复发风险。
早期结直肠癌常见的高危因素
一般来说，从临床病理角度来说，病人虽然属于II期，然而组织分型比较差，伴有脉管神经侵犯，且血清肿瘤标志物CEA显着升高，尤其是术后CEA不能很快恢复正常，那么基本可认为患者的恶性度比较高。在精准医学时代，病人如果表现为MSI稳定型，伴有RAS/RAF、PIK3CA突变，或病人存在一些如CDX2和MACC1等反映预后的新标志物异常，那么患者的预后不佳，临床需要高度关注，给予积极的治疗。
寻找新的肿瘤标志物仍是肠癌免疫治疗的关键
肠癌的免疫治疗给全世界的肿瘤治疗树立了一个里程碑。通常说，免疫治疗对很多肿瘤都有效，那么它的优势人群到底是什么？免疫治疗在肠癌领域的一个重大发现是与MSI稳定患者相比，MSI-H型患者更为有效。基于此，美国FDA根据MSI状态批准了以PD-1抗体为代表的免疫治疗用于不同的癌种，基于分子标志物跨瘤种批准肿瘤药物，这在史上是首例。
然而MSI-H型肠癌毕竟是很小的群体，那么对于其他MSI稳定患者，有无其他标志物能够帮助判断是否能从免疫治疗中获益呢？目前研究比较热门的标志物有两个，一种是肿瘤负荷TMB，有研究认为TMB高的患者可能更有效；另一个是PD-L1的表达，PD-L1高表达在一些瘤种中显示更有效，然而PD-L1高低表达与疗效之间又不存在完全拟合的关系，显然单纯PD-L1的检测似乎不足以区分优势人群。研究发现RAS突变患者的新抗原可能更多，这是一个喜讯，因为肠癌患者RAS突变发生率很高，接近40~50%，也许是病人从免疫治疗中获益的新的参考指标。
目前以PD-1抗体为代表的免疫治疗在全世界都非常火热，中国完全自主研发的PD-1抗体创新药物已经由多个公司生产，且都在争相进行临床试验，全国几乎绝大多数具有临床新药试验资格的大型医疗中心都开展了不同病种的PD-1抗体临床试验，发展可谓日新月异，竞争也很激烈，相信未来，我们很快就能得到一些重要的研究结果。
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