三种第三代EGFR-TKI药物有望将来用于NSCLC
2014-06-15 王震 吴一龙 中国医学论坛报
CO-1686为口服共价TKI，靶向结合于敏感型EGFR基因突变以及T790M突变，该药物设计避免结合野生型EGFR传导通路。目前已获得美国FDA授予突破性疗法认定(breakthrough therapy designation)。临床前实验中，CO-1686在L858R/T790M转基因动物模型可以达到CR。在三代EGFR-TKI中CO-1686的独特之处在于它不作用于野生型EGFR。Leci
一、CO-1686
该实验同样要求既往接受EGFR-TKI的患者再次活检后中心实验室检测EGFR基因突变。CO-1686每日两次给药。终点指标包括安全性、药物代谢动力学及疗效。到目前为止，共有110例患者接受治疗，57例接受游离型CO-1686(900mg BID)，63例接受氢溴酸结合型CO-1686(500mg~1000mg BID)，其中有10例患者从游离型转为氢溴酸结合型。进行I期有效性试验的患者共72例，中位年龄59岁，女性54例(75%)，亚裔10例(14%)，既往中位抗肿瘤治疗方案数3，既往中位TKI治疗方案3。有糖尿病/高血糖症史7例(10%)，有心脏病史6例(8%)。
氢溴酸CO-1686的PK为剂量成正比，且剂量暴露水平是游离型的3倍。超过10%的患者出现药物相关不良反应。所有剂量水平的剂量限制毒性率<33%。不良反应包括恶心(34%)、腹泻(23%)、糖耐量异常/高血糖症(52%)、呕吐(17%)、肌肉酸痛(11%)、QTc间期延长(15%)。口服降糖药或药物减量可有效控制高血糖症。3例患者(4%)出现1度皮疹。
I期和早II期扩展队列组中，40例T790M+患者在有效剂量范围内的总有效率58%，中位PFS尚未达到，目前预计超过12个月。CO-1686对脑转移有效。推荐II期试验剂量750mg BID。结论是，CO-1686为针对敏感突变及T790M+EGFR突变型NSCLC口服选择性共价结合抑制剂。耐受性良好。最常见的毒性反应为血糖升高，口服降糖药物可以控制。氢溴酸结合型CO-1686较游离型有较高暴露且耐受相似。2014年按不同剂量水平将要开始II/III期临床试验(TIGER)。
二、HM61713
HM61713是新型口服选择性突变型EGFR抑制剂，包括敏感型和T790M突变型，对野生型EGFR无作用。韩国Dong-Wan Kim团队在内的7个中心进行的开放性I期临床试验，旨在评价HM61713在EGFR突变型EGFR-TKI继发耐药晚期NSCLC的安全性、PK、初步疗效。在剂量递增队列研究中采用3+3剂量递增方案。在300mg qd剂量水平进行扩展队列研究。根据既往EGFR-TKI治疗失败间隔时间将患者分为A组和B组(A组：<4周;B组≥4周)。所有患者均再次活检检测EGFR T790M突变情况。
到目前为止，共118例患者入组，包括剂量递增和扩展队列，分别为35和83例。口服HM61713达已经达到800mg/日，最大耐受剂量尚未达到，后续的剂量递增试验仍在继续。10%以上患者出现的药物相关不良反应包括脱皮、恶心、腹泻、皮疹、纳差、瘙痒、头痛等。多数不良反应为1/2度，容易控制或停药后缓解。2例患者出现3度或更严重头痛和纳差。仅2例患者因不良反应停药。2例患者在剂量递增队列中出现剂量限制性毒性反应：药物诱导的特异性反应，100mg BID用药11天后出现3度全身皮疹和气促，该症状为一过性且予以类固醇药物及对照支持治疗后症状缓解。
83例扩展队列组中总体有效率21.7%(PR 18例，SD 38例)，疾病控制率为67.5%，疾病控制率A组(42例)合B组(41例)分别为61.9%和73.2%。48例T790M突变患者疾病控制率75.0%，有效率29.2%，34例T790M阴性患者疾病控制率55.9%，有效率11.8%。T790M+和T790M-的PFS分别为18.9个月和10.0个月。因此得出结论，HM61713有较好的安全性以及抗肿瘤活性，EGFR-TKI进展的EGFR突变型NSCLC，尤其是有T790M突变的患者疗效显著。
通过对比以上3个药物，我们可以看到这3个临床试验的目标人群T790M突变情况以及既往TKI使用情况类似。HM1713和AZD9291多见EGFR相关皮疹，间质性肺部可见，虽然症状轻微。CO-1696导致皮疹与安慰剂相同，但可导致高血糖症以及QTc问题。高血糖症的毒副反应机制不明。这三个药物均对既往接受TKI治疗的EGFR突变阳性患者有效。T790M+患者有效率较高，而T790M-有效率较低，尤其是那些使用TKI很快进展者。CO-1686和AZD9291疗效相似，目前数据不成熟，谁是赢家尚无定论。但两者应是EGFR突变T790M+进展者的有效二线治疗方案。T790M阴性的治疗方案尚不明确。这3个EGFR-TKI预计在EGFR突变阳性NSCLC一线治疗中会有一席之地，但需要未来临床试验加以验证。
三、AZD9291
2014年ASCO年会无疑会成为肺癌治疗史上的标志性纪年，因为它开启了肺癌靶向治疗的一个新的时代。本次大会出现了三个强有力的第三代表生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。三个I期临床试验的初步结果疗效显著，有的药物已经迈开了向II/III期临床试验进军的步伐。如果结合ALK、c-MET以及FGFR等其他靶向标记物及治疗情况，未来10年肺癌靶向治疗展现给我们的必定是一个眼花缭乱的时代。
EGFR-TKI敏感型EGFR基因突变在亚裔非小细胞肺癌(NSCLC)患者占40%，欧美患者占15%。EGFR-TTKI目前已经获准用于有EGFR-TKI敏感突变的晚期NSCLC一线治疗。显著的皮疹及腹泻是由于其对野生型EGFR抑制所致。多数EGFR突变NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗后最终继发耐药。60%的EGFR-TKI继发耐药肿瘤可检测到T790M突变。在NSCLC中目前尚无有效的针对T790M突变的药物。
AZD9291为突变选择性不可逆EGFR抑制剂，在肿瘤实验模型中显示期对EGFR-TKI敏感型及T790M耐药突变有效，对野生型EGFR有弱选择性。AZD9291终末半衰期55h(30~145h)。亚裔或非亚裔患者药物代谢动力学(PK)相一致。Pasi A. Janne团队领导的开放、多中心I期临床试验，试验对象包括亚裔和西方患者，有EGFR-TKI临床获益并有影像学进展的NSCLC。该研究包括5个剂量组：20mg、40mg、80mg、160mg及240mg。主要终点指标为EGFR-TKI耐药患者中的安全性和耐受性。次要终点指标为确定最大耐受量、药物代谢动力学及初步疗效。
该试验选择EGFR突变NSCLC患者，EGFR-TKI获得性耐药。包括剂量递增及扩展队列研究。AZD9291口服，剂量20mg至249mg，每日一次。症状稳定的脑转移可以入组。中心实验室检测T790M突变。截至2014年4月2日为止，共232例患者入组(男性87例，女性145例，中位年龄60岁，亚裔/高加索裔65%/32%，近期内接受EGFR-TKI治疗57%)，31例跨5个剂量递增水平，168例包括8个剂量扩展队列。
所有剂量组包括脑转移者均有效。132例中心确认T790M的患者，89例EGFR T790M+的患者确认和未确认疗效的总有效率(ORR)为64%(95% CI：53% - 74%)，43例EGFR T790M-的患者为23%(95% CI：12% - 39%)。T790M+患者总体疾病控制率(CR+PR+SD)为96%(85/89)。60例确认疗效的患者，有效率97%(58/60)。疗效最长维持大于9个月。无剂量限制性毒性反应。最常见不良事件(≥15%)，多为1度腹泻(30%)、皮疹(24%)及恶心(17%)。3度不良事件占16%。6例患者减量。5例患者有类似间质性肺炎改变。因此认为，AZD9291在EGFR突变型EGFR-TKI继发耐药的NSCLC患者疗效显著且耐受性良好。EGFR T790M+的患者与EGFR T790M-比较ORR更高。
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很不错，内容翻译的很厚
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