先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治专家共识(上）

随着肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH) 研究的深入以及各种靶向治疗药物的问世，PAH诊治已取得长足进展。在我国，先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是引起PAH最常见原因，诸多患者因PAH而失去手术机会。然而，CHD相关性PAH（PAH associated with CHD，PAH-CHD）如何诊治，目前尚无统一标准。为使患者获最佳治疗方案，诚邀全国数十位CHD诊治专家撰写出PAH-CHD诊治规范，并经多次讨 论，形成共识，以期为PAH-CHD规范化诊断和治疗提供借鉴。

第一章总论

第一节 先天性心脏病相关性肺动脉高压含义

PAH-CHD是指由分流型（包括体-肺分流和肺-体分流）CHD所引起PAH。该定义包含3层含义：（1）CHD是引起PAH唯一原因。同时合并其它疾 病如结缔组织病相关性PAH或特发性PAH（idiopathic PAH，IPAH）,如何进一步区分，尚无明确标准。（2）PAH系分流导致肺血流量增多引起，原发性瓣膜病变和梗阻性疾病所致肺动脉压力 （pulmonary artery pressure，PAP）升高不属于PAH范畴，理论上体、肺循环压力相等的CHD，如无肺动脉狭窄的单心室、三尖瓣闭锁、右心室双出口和完全型大动脉 转位，是否应归于本范畴尚存在争议。（3）最终引起PAH，而不是肺高压（pulmonary hypertension，PH）。如果患者虽然存在分流，但同时合并左心衰竭或左心系统原发性瓣膜病变，则仍以PH称呼更为确切。此外，术前存在重度 PAH，术后PAP未降至正常，导致术后PAH，因其初始病因为CHD，故仍属PAH -CHD范畴。

定义：

PH：一种以PAP升高为主要表现的血流动力学和病理生理学状态，诊断标准为在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）＞25mmHg。

毛细血管前型PH：各种病因导致肺毛细血管前肺小动脉病理、生理改变而引起PAP升高。诊断标准为在PH基础上同时伴有肺楔压（pulmonary wedge pressure，PWP）＜15mmHg。

PAH：毛细血管前型PH的一种，因肺小动脉原发病变或其他相关疾病导致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增高而形成的一种血流动力学和病理生理学状态。诊断标准同毛细血管前型PH，但必须同时除外肺部疾病和慢性血栓栓塞性PH 等。
第二节 先天性心脏病相关性肺动脉高压流行病学

PAH-CHD患病率[1]约1.6–12.5/106，成人CHD患者有5％-10％将出现PAH[2,3]。CHD引起PAH的主要因素有缺损大小、 分流水平、手术年龄和缺氧程度：①缺损大小：在不手术矫治条件下，中小型室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）PAH发生率仅3％，而大型VSD（缺损直径＞1.5 cm) PAH发生率达50％；②分流水平：房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)艾森曼格综合征（Eisenmenger＇s syndrome，ES）发生率仅10％，而中大型VSD和动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）ES发生率达50％-70％。③年龄：随着年龄增长，PAH发生率逐渐增加，程度逐渐加重。极少数ASD患者在成年后才会 出现PAH，VSD患者在1-2岁以内也很少出现严重PAH。④缺氧程度：紫绀型CHD如完全型肺静脉异位连接、无肺动脉狭窄的右心室双出口等，通常早期 （1岁以内）即可因PAH而失去手术机会，而在大型VSD和PDA，2岁以内因PAH而不能手术者少见[4]。关于CHD患者PAH发生率，我国目前尚无 大规模流行病学资料提供数据，估计要高于国外文献报道数据。

ES是PAH-CHD的终末期，预后差。狭义ES是指各种体-肺分流型CHD因PVR升高, 导致PAP达到或超过体循环压力,使血液通过心内或心外异常通路产生双向或逆向分流的一种病理生理综合征。由于右心室后负荷明显增加和右向左分流，机体处 于乏氧状态，临床可见中心型紫绀和杵状指（趾），PDA患者则可见差异性紫绀，并可引起栓塞、出血、肺动脉血栓形成、红细胞增多症、感染、心律失常、猝 死、肝肾功能异常和骨骼疾病等并发症。据欧洲统计报道，上世纪50年代ES发生率为8％，现已降至4％[3]。我国亦无相关统计资料，估计仍在8％左右。 ES患者预后明显低于正常人群，3年生存率约77％，平均寿命32.5±16岁，达到30岁，40岁和50岁的比例分别为75％，70％和50％ [5]，主要死亡原因为猝死（29.5％），心力衰竭（22.9％）和咯血（11.4％）[6]。

第三节 先天性心脏病相关性肺动脉高压分类

可按临床和病理进行分类，参照2009年欧洲心脏病协会标准[7]分类如下：

1、临床分类

将PAH-CHD分为四类（表1）。

表1. 先天性心脏病相关性肺动脉高压临床分类

A. 艾森曼格综合征           包括所有大量体-肺分流型先天性心脏畸形，因肺血管阻力重度升高导致右向左分流或双向分流，从而出现紫绀、红细胞增多和多器官受累等症状。

B.体肺分流相关性肺动脉高压 中-大型缺损，肺血管阻力轻度或中度增高，存在大量体-肺分流，静息状态下无紫绀。

C.小型缺损伴肺动脉高压 某些小型缺损合并肺动脉高压，临床表现与特发性肺动脉高压相似。

D.手术后PAH 先天性心血管畸形已手术矫正，无明显残余分流或手术损伤，但术后立即，数月或数年之后再次出现肺动脉高压。

注：小型缺损定义：超声测量成人VSD直径＜1cm, ASD直径＜2cm，儿童和婴幼儿尚无明确标准。

2、解剖学-病理生理学分类

结合CHD解剖和病理生理学特点分类如下（表2）。

   

表2. 先天性心脏病相关性肺动脉高压解剖学-病理生理学分类

1.类型  1.1三尖瓣前单一水平分流 1.1.1 房间隔缺损    1.1.1.1 继发孔型房间隔缺损    1.1.1.2 静脉窦型房间隔缺损    1.1.1.3 原发孔型房间隔缺损 1.1.2完全型肺静脉异位引流、部分型静脉异位引流  1.2 三尖瓣后单一水平分流 1.2.1 室间隔缺损 1.2.2 动脉导管未闭  1.3 多水平分流      多分流来源及主要分流来源  1.4 复杂先心病 1.4.1 完全性房室间隔缺损 1.4.2 永存动脉干 1.4.3 肺血流无梗阻型单心室 1.4.4 大血管转位合并室间隔缺损（无肺动脉狭窄）和（或）动脉导管未闭 1.4.5 其他

2.大小（若存在1个以上缺损，需评估每个缺损大小）  2.1 血流动力学分类 2.1.1 限制性（缺损两侧存在压力阶差） 2.1.2 非限制性  2.2 解剖分类（仅适于成人） 2.2.1中小型（室间隔缺损≤1cm，房间隔缺损≤2cm） 2.2.2 大型（室间隔缺损＞1cm，房间隔缺损＞2cm）

3.分流方向  3.1 左向右分流  3.2 右向左分流  3.3 双向分流

4.伴随畸形

5.修补状态  5.1 未手术修补  5.2 部分手术修补（详细说明手术种类和手术年龄）  5.3 完全修补（详细说明手术种类和手术年龄）  5.4 自行关闭

第四节 先天性心脏病相关性肺动脉高压病理生理学

一、先天性心脏病相关性肺动脉高压发生机制[8,9]

PAH-CHD始动机制在于体-肺分流导致肺血流量增加。肺血流量增加引起生理性肺血管阻力降低受阻，同时，肺血管承受的剪切力增加，导致肺血管内皮受 损，血管平滑肌细胞增生、细胞外基质增生和血管内血栓形成。在PAH早期，肺血管通过被动和主动调节2种方式进行自动调节，即使肺血流量明显增加，PAP 可保持基本不变。当肺血流量增至正常3倍以上时，肺血管被动性和代偿性扩张达最大限度，肺血管开始进行主动调节。血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、内皮素 （endothelin，ET）和血栓素A2等收缩血管的细胞因子分泌增加，而前列环素、一氧化氮（nitrogen monoxidum，NO）、一氧化碳、5-羟色胺和血管活性肠肽等扩张血管的细胞因子分泌减少，肺小动脉收缩、痉挛以阻止肺灌注压增加。随着病情进展， 肺血管内皮细胞调控失衡，分泌的体液因子促使平滑肌细胞增殖及细胞外基质堆积，导致肺血管重构，PVR增加，最终引起右向左分流和右心衰竭。

 
二、先天性心脏病相关性肺动脉高压分级

PAH-CHD分级与PH分级标准相同（表3），但分流的存在使其血流动力学与其它类型PAH存在明显差异，按照肺/体循环压力比值 （pulmonary-to-systemic pressure ratio，Pp/Ps）或者阻力比值(pulmonary-to-systemic vascular resistance ratio，Rp/Rs)进行分级更能反映PAH-CHD严重程度。

表3. 肺动脉高压分级

	正常	轻度	中度	重度
肺动脉收缩压 (mmHg)	15-30	30-40	40-70	70-
肺动脉平均压 (mmHg)	10-20	5-36	37-45	45-
肺血管阻力 （Woods）	2.5-3.75	3.75-7	7-10	10-
肺/体循环压力比值	≤0.3	0.3-0.45	0.45-0.75	0.75-
肺/体循环阻力比值	≤0.3	0.3-0.45	0.45-0.75	0.75-

三、先天性心脏病相关性肺动脉高压分期

体-肺分流量大小，是判断PAH-CHD严重程度和有无手术指征的重要指标。根据体-肺分流程度，将PAH-CHD分为二期：动力型PAH期和阻力型 PAH期。①动力型PAH期：患者存在PAH，但肺血管尚未发生严重病变，关闭缺损之后患者PAP可降至正常。②阻力型PAH期：PAP持续增高导致肺血 管不可逆病变，关闭缺损后，患者PAP反而升高或不能降至正常而出现术后持续性PAH。

鉴于临床上不少患者虽已进入阻力型PAH期却并无紫绀，建议采纳Beghetti意见[10]，根据患者是否存在紫绀将阻力型PAH再分为艾森曼格前期和 艾森曼格期。前者系指患者虽已存在阻力型PAH，但并无紫绀，目前认为此类患者是靶向药物治疗重点对象，经治疗后部分患者可能重获手术机会；后者即ES。

如何将动力型和阻力型PAH完全分开，目前尚无统一标准。根据国际PAH指南，仍以 Qp/Qs＞1.5作为区分动力型和阻力型PAH标准，即Qp/Qs＜1.5提示患者已进入阻力型PAH期。如果PVR明显增高，即使Qp /Qs＞1.5，仍建议行急性肺血管扩张试验或堵闭试验，判断患者是否尚处于动力型PAH期。

第五节 先天性心脏病相关性肺动脉高压病理学变化

PAH患者肺血管表现为血管收缩、重构和原位血栓形成，心脏呈现右心后负荷增加特征,表 现为右心房肥大，右心室肥厚。肉眼可见肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏，肺小动脉血管壁明显增厚，管腔缩小甚至完全闭塞。镜下可见肺小动脉内皮细胞和平 滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化，中膜肥厚，管腔狭窄、闭塞、扭曲变形，呈丛状改变。原无平滑肌的细小动脉逐渐肌化：平滑肌细胞表型发生改变，分泌表型 增多，弹性蛋白与胶原蛋白明显增加。成纤维细胞增生、向内皮下移行并转化为平滑肌细胞。

Heath和Edwards将肺血管病理改变分为以下6级：

Ⅰ级：肺小动脉肌层肥厚。

Ⅱ级：肺小动脉肌层肥厚和细胞内膜增生。

Ⅲ级：内膜纤维化形成板层样改变，有时可见到早期弥漫性血管扩张。

Ⅳ级：中层变薄和弥漫性扩张，局部丛样病变形成。

    Ⅴ级：血管瘤样病变，肺小动脉内膜和中层广泛纤维化，含铁血黄素沉着。

Ⅵ级：坏死性动脉炎。

ES患者肺血管病理表现为丛样病变和动脉炎，即在Ⅲ级病变以上。

第六节 先天性心脏病相关性肺动脉高压诊断流程与预后评估

1.诊断流程（图1）：

4.预后评估（表4）

表4. 先天性心脏病相关性肺动脉高压预后评估表

第七节 先天性心脏病相关性肺动脉高压诊断方法

一、心导管检查术

心导管检查术是通过心导管直接测量心脏各腔室和大血管腔内压力，获取血液标本测量血氧含量，通过计算肺/体循环血量和血管阻力等指标而判断PAH严重程度的一种检查方法，常用右心导管检查术（right heart catheterization，RHC），（为添加内容）是确诊PAH-CHD的金标准。

1.心导管种类：

用于右心导管检查术的心导管分成普通端孔导管和球囊导管两种，多用普通端孔导管，但Swan-Ganz导管在测量PWP时更有优势。多腔导管可同时检测右心系统多部位压力，并可用热稀释法测定心排量。

2.操作过程：

可根据年龄及耐受情况选择全身或局部麻醉，常用操作径路为股动脉和股静脉，也可根据实际情况使用桡动脉、肘静脉、锁骨下静脉和颈静脉。需要强调的 是，PAH-CHD必须同时测量左、右心系统各腔室压力、血氧含量和PWP。使用左心房压或左心室舒张末压替代PWP只是一种权宜之法，与实际值存在差 距。根据标准公式计算PVR和Rp/Rs等指标，通常采用Fick法计算肺循环血流量（Qp）和体循环血流量（Qs）。除PVR和Rp/Rs外，肺血管阻 力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）也是常用指标，计算方法为PVR×体表面积（woods.m2）。

二、急性肺血管扩张试验：

PAH-CHD早期肺血管以收缩成分占主导地位，使用血管扩张剂后，肺动脉平滑肌舒张，PVR下降。随着疾病进展，肺血管重构比例增加，血管顺应性减低， 即使给予血管扩张剂，也不能使肺动脉扩张。因此，对于重度PAH患者，通过吸入特异性肺血管扩张剂，可评价肺血管反应性和病变严重程度，对判断患者预后具 有重要作用。

1. PAH-CHD急性肺血管扩张试验适应证：

   （1）Qp/Qs≤1.5；

   （2）Qp/Qs＞1.5，但PVR＞8 Woods。

2.试剂

理想试剂应符合以下条件：①选择性作用于肺血管床，对体循环影响小；②作用迅速；③操作方便；④价格低廉；⑤容易获取。迄今为止，尚无试剂完全符合上述标准，国内常用试剂如下：

（1）一氧化氮：NO能降低各种PAH患者PAP和PVR，且对体循环无明显影响。2009年ACCF/AHA专家共识将NO作为急性肺血管扩张试验首选 试剂，但吸入多大浓度能获得最大扩血管效应目前尚无定论。推荐浓度为10-80ppm（通常20-40ppm），吸入时间为15min。吸入NO需要呼吸 机支持，费用高，仪器操作复杂，而且半衰期短，需持续用药。不良反应有高铁血红蛋白形成，DNA结构损伤，肺水肿，停药后易反弹等。中国尚未正式批准NO 医用。

（2）腺苷：腺苷作为标准试剂，曾广泛用于急性肺血管扩张试验，使用方法如下[8]：起始剂量50μg/kg/min，每2-3分钟剂量增加25μg /kg/min，直至患者出现不适或者达到最大剂量200-300μg/kg/min。终止腺苷试验指征：①肺动脉压下降达到目标值。②体循环收缩压下降 30％或＜85mmHg。某些患者在体循环达到上述目标之前出现不适，也应终止试验。③用药达到预期的最大剂量。④心率增加40％以上或＞100次 /min；或者＜60次/min并出现低血压症状。⑤与用药前相比，右房压增加20％-50％，或心指数减少＞10％。⑥出现不能耐受的副作用，如恶心、 潮红、头痛、胸闷等。使用腺苷时需要采用静脉泵以便控制剂量。

（3）吸入型伊洛前列素：雾化吸入伊洛前列素可直接作用于肺血管，选择性强，对体循环影响小。剂量[8]：40kg以下儿童，25ng/kg /min，40kg以上患者1μg/min，加入等体积生理盐水稀释，吸入10min。伊洛前列素需用雾化器，副作用主要有头疼、脸红、眩晕、咳嗽等，但 一般均能忍受。少见副作用有体循环血压下降和气道痉挛等，因此需监测血压和呼吸等，出现严重不适或血流动力学恶化应及时停止试验。终止试验指征：①体循环 收缩压降至90 mmHg以下；②右心房压升高20％-50％，心脏指数减少10％以上；③出现无法耐受的不良反应，如恶心、潮红或头痛；④达到最大药物剂量。

（4）吸氧试验：应用面罩或鼻导管给予100％纯氧15-20min，也可以评估肺血管反应性。此法简便，易于操作，副作用小，费用低，但吸入高浓度氧可 增加肺动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）和物理溶解的氧气，导致Fick法计算所得肺血流量高于实际，从而低估肺血管阻力，有文献认为此试验并不能准确评估肺血 管反应性，目前已不用于急性肺血管扩张试验。

3.阳性标准：

    急性肺血管扩张试验阳性标准为mPAP下降幅度≥10mmHg且绝对值降至40mmHg以下，心输出量（cardiac output,CO）不变或者增加。必须满足此三项标准，方可确定为阳性。该标准多用于评价非CHD患者，PAH-CHD尚无统一阳性标准。一般认为吸入 NO后PVR下降33％以上患者术后出现右心衰竭可能性小，Limsuwan则认为，PVR和Rp/Rs下降大于10％者手术预后好[11]。

4.可以考虑手术的标准：

在急性肺血管扩张试验后患者达到以下几项要求，可以考虑手术治疗[12]：

（1）PVRI下降20％；

（2）Rp/Rs下降约20％；

（3）试验后PVRI＜6 Woods；

（4）试验后Rp/Rs＜0.3。

第八节 先天性心脏病相关性肺动脉高压的治疗

PAH-CHD药物治疗需根据PAH程度决定：对于动力型PAH患者，手术关闭缺损是解决PAH根本方法；阻力型PAH患者不宜手术关闭缺损，目前治疗手 段为靶向药物治疗和心肺联合移植或肺移植联合心脏缺损修补术；对于直接关闭缺损危险性大的“ES前期”PAH患者，可先用靶向药物治疗或行封堵试验，观察 血流动力学变化，然后确定治疗方案。肺移植或心肺联合移植经验有限，靶向药物治疗主要目的是防止肺血管病变进一步发展，改善右心功能，提高患者生存质量和 生活质量，延长患者寿命。本共识药物治疗主要针对阻力型PAH患者而言。

一、基础治疗

基础治疗的主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，对肺血管病变并无作用。

1.洋地黄类：常用制剂有地高辛和西地兰，可增强心肌收缩力，改善右心功能，并减慢心率。由于患者右心功能差，肝脏代谢能力降低，建议采用小剂量给药方式。

2.利尿剂：可以减轻右心负荷，推荐小剂量使用。对于紫绀患者，如果血红蛋白明显升高，不建议长期使用利尿剂。

3.抗凝药物：主要针对原位血栓，并防止肺小动脉血栓形成。常用药物为华法林，建议从小剂量开始使用，在监测凝血功能条件下逐渐加量，将INR维持在1.5～2.5之间，咯血患者忌用。

4.多巴胺和多巴酚丁胺：是治疗重度右心功能衰竭的首选药物，血压偏低首选多巴胺，血压较高首选多巴酚丁胺。两种药物的推荐起始剂量为2μg/kg/min,可逐渐加量至8μg/kg/min。根据患者具体情况可选择其中一种或联合使用。

5.其它

（1）低氧血症：当红细胞压积超过0.65时，可考虑放血治疗以降低血液黏度。

（2）慎用药物：如增加胃肠道出血风险和影响抗凝效果的药物。

（3）吸氧：将SaO2持续维持在90％以上，但长期吸氧对PAH的作用缺乏随机对照试验证据支持，而且ES患者并不能从长期吸氧中获益。

（4）心脏移植，心肺联合移植或肺移植联合心脏缺损修补术：为治疗ES终极手段，术后免疫排斥反应多见，尚无与靶向药物治疗比较资料。

（5）避孕：妊娠会显著增加ES孕妇和胎儿死亡风险。育龄期女性应尽量避免妊娠，同时，不建议使用雌激素类避孕药以免增加深静脉血栓形成风险。

（6）非心脏手术：ES患者围手术期出血和血栓形成等并发症风险增加，应在有经验的专业中心进行相关治疗。

二、非靶向药物治疗

1.肾上腺髓质素：肾上腺髓质素对肺血管紧张性与血管重构有调节作用。Nagaya等[13]发现，重症PAH患者静脉注射肾上腺髓质素后心指数增加，PVR显著降低，雾化吸入也有相似效果[14]，但缺乏长期使用的大规模、随机临床试验证据。

5.他汀类 动物实验显示辛伐他汀能减轻甚至逆转PAH以及肺血管重构，有效降低PAP[15,16]，临床研究[17]显示辛伐他汀可改善PAH患者心功能，降低肺动脉压。作用机制可能与改善肺血管内皮功能有关，但目前缺乏大规模、随机临床试验证据。

6.钙拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）：CCB仅可使急性血管扩张试验阳性的IPAH患者获益，对于CHD合并重度PAH，目前未发现阳性患者，不推荐使用。

三、靶向药物治疗

随着PAH发病分子机制研究的进展，多种靶向治疗药物相继问世。目前靶向治疗主要针对NO、ET和前列环素三个作用靶点，这些新型药物均具有高度肺血管选择性，可显著降低肺动脉压力而不影响或较少影响体循环血压。

1.前列环素类药物

前列环素可抑制血管平滑肌细胞生长和血小板聚集，使血管平滑肌细胞内cAMP增加而松弛血管。目前国内仅有吸入型伊洛前列素和贝前列素片两种制剂。

（1）依前列醇(epoprostenol)

长期应用依前列醇治疗NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级PAH患者，可改善活动能力、血流动力学及生存率，应用依前列醇治疗PAH患者，1、2和3年生存率分别为 87.8％、76.3％和62.8％,明显高于历史数据中的58.9％、46.3％和35.4％[18]。雾化吸入依前列环素对治疗PAH也有效 [19]，但其半衰期短，需持续吸入，浓度为10-50ng/kg/min。

（2）曲前列环素（曲前列尼尔，treprostinil）

曲前列环素是一种长效前列腺I-2类似物，作用时间长达3h。美国批准其治疗心功能Ⅱ-Ⅳ级PAH患者，欧洲批准其用于心功能Ⅱ-Ⅲ级PAH患者。大型随 机对照试验[20]显示，皮下注射曲前列环素治疗心功能Ⅱ-Ⅲ级的IPAH， PAH-CHD和PAH-CTD患者，临床表现显著改善，运动耐力提高。最常见副作用为注射部位疼痛。

（3）伊洛前列素（iloprost）

伊洛前列素化学性质稳定，雾化吸入后可选择性作用于肺血管。推荐剂量为10～20μg/次， 6～9/d。雾化吸入伊洛前列素治疗后PAH患者2年生存率为91％[21]，高于历史对照人群的预期生存率63％。

（4）贝前列素（beraprost）

    贝前列素口服可改善PAH患者活动能力与症状，但血流动力学与心功能分级无明显改善，疗效随用药时间延长而降低。副作用较多见，与扩张体循环血管有关，通常发生在用药起始阶段。贝前列腺素在日本和韩国已被批准用于IPAH，但在美国和欧洲已停止研制。

2.内皮素受体拮抗剂 内皮素-1(endothelin-1，ET-1) 通过激活血管平滑肌细胞上的ET-A受体和ET-B受体起作用，ET-A受体活化导致持续性血管收缩和血管平滑肌细胞增殖，而ET－B受体也存在于肺血管 内皮细胞上，可介导肺ET清除，促使内皮细胞产生NO和前列环素。波生坦(Bosentan)是一种可同时阻断ET-A和ET-B受体的双重受体拮抗剂， 西他生坦（Sitaxsentan）和安立生坦（Ambrisentan）为选择性ET-A受体拮抗剂，其中西他生坦因严重肝功能损害而退市。

（1）波生坦（Bosentan） 第一个获得批准用于PAH的口服治疗药物。多项多中心随机对照临床试验均证实该药可改善PAH患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质 量和生存率，推迟临床恶化的时间[22,23] 。长期随访发现，169例IPAH患者接受波生坦治疗，长期生存率分别为1年96％、2年89％、3年86％，而其历史预测生存率分别为1年69％、2年 57％、3年48％。欧美指南均认为该药是针对WHO心功能Ⅱ-Ⅲ级PAH患者的一线治疗药物，波生坦可显著改善PAH患者运动耐量、WHO心功能分级以 及血流动力学指标，且患者的耐受性良好。BREATHE-5研究显示，波生坦可改善ES患者的运动能力和血流动力学，且耐受性良好。目前波生坦对40kg 以上患者推荐用法是初始剂量62.5mg，2/d，连用4周后加量至125mg，2/d维持治疗，20-40kg体重儿童剂量相应调整。

（2）安立生坦  对ET-A受体拮抗作用较ET-B受体强4 000倍。目前已被多国批准用于治疗PAH。研究显示，安立生坦治疗PAH可以显著改善患者血流动力学、生活质量和生存期，对肝功能损害的副作用影响较小 [24,25]。推荐使用方法为起始剂量5mg，1/d，如耐受可调整为10mg，1/d。

3.磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)抑制剂  PDE-5抑制剂通过抑制cGMP分解，增加NO含量而起作用，目前有三种制剂上市，分别是西地那非、伐地那非和他达拉非，但这三种药物在中国均未注册用于PAH治疗。

（1）西地那非（Sildenafil） 已于美国注册用于PAH治疗，该药物对正常和病变肺组织均具有明显血管扩张作用，而对体循环压力无明显影响，可应用于IPAH、PAH-CHD和新生儿 PAH治疗。大规模临床试验显示，西地那非20mg、40mg或80mg，3/d，于12周内治疗PAH效果相似[27]，但随着时间延长，仅有大剂量才 能保持持续有效[28]。有研究显示西地那非能降低PAP却不能提高心功能[29]。西地那非也可用于预防停止吸入NO时引起的PAP反弹[30]。欧洲 批准治疗PAH剂量为20mg，3/d。

（2）伐地那非（vardenafil）和他达拉非（tadalafil）[31,32] 在慢性PAH患者中，伐地那非在初期显示出最大的快速效应，但缺乏西地那非和他达那非具有的肺选择性。他达拉非对肺血管的扩张反应最为持久。与西地那非相 比，伐地那非和他达拉非并不能提高动脉氧合作用，但他达拉非作为长效制剂，减少了患者用药次数。

PDE-5抑制剂副作用包括头痛，脸红，消化不良，低血压，该类药与硝酸酯类、抗高血压药一起服用时可致严重低血压。

   推荐剂量：西地那非20mg，口服，3/d；伐地那非5mg，口服，2/d；他达拉非5-10mg，口服，1/d.

4.一氧化氮  NO通过激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（cGMP）的生成而直接舒张血管平滑肌，同时能抑制平滑肌细胞增殖。吸入NO是第一个被FDA批准的选择性肺 血管扩张剂，用于治疗新生儿持续性PAH,需机械通气的低氧性呼吸衰竭。虽然吸入NO改善氧化，降低体外膜式氧合的需要，但并不降低死亡率，而且具有潜在 毒性，可自发性氧化成有毒的NO2，甚至诱发肺水肿。

5.联合治疗 联合治疗是治疗PAH新观点。联合应用作用机制不同的药物，可以增强治疗效果，但具体如何联合以达到最佳效果，目前尚无明确证据，其安全性和性价比也有待进一步证实。
第二章 各论

第一节 房间隔缺损合并肺动脉高压

ASD是指在胚胎发育过程中，房间隔的发生、吸收和融合出现异常，导致左、右心房之间残留未闭的缺损。本病在婴儿中发病率为2.8％-8.8％，约占所有CHD的10％，占成人CHD的22％-30％，男女发病率之比约1:2。

一、房间隔缺损合并肺动脉高压患病率

ASD患者PAH发生率在16％～18％之间，男女比例1:4，中-重度PAH约占27％，因PAH而导致右向左分流者占6％-13％，出现ES几率仅为 心室水平和肺动脉水平分流型CHD的1/6[33]。预期寿命40-50岁，从出现症状到死亡时间为1-19年，平均时间8年[34-36]。在 20-40岁患者中，有14％患者出现PAH后呈现进行性发展，死亡原因包括充血性心力衰竭、肺内感染、肺栓塞和猝死。此外，部分PAH患者即使外科手术 关闭缺损，也不能阻止PAH的发展[37,38]。ASD相关性PAH与缺损类型、位置、大小和年龄等因素有关。

与年龄的关系：对ASD而言，PAH是一种迟发性并发症，与年龄存在明显关系。虽然出现PAH的年龄最小为1岁，但儿童期因ASD而出现PAH的现象极为 少见，20岁以下患者发生率仅4％，20-40岁之间发生率为18％，而40岁以上患者发生率高达40％-49.4％。以40岁为界限，年轻患者的PAH 严重程度较年老者更为严重[33]。

与缺损类型和位置的关系：缺损位置对患者是否发展为PAH存在明显影响[34,39]。原发孔ASD患者PAH发生率可达43％-57％；继发孔型ASD患者PAH发生率差异较大，静脉窦型缺损为26％，中央型ASD为9％。

与缺损大小的关系：理论上，缺损越大，发生PAH可能性越大，但在临床上，部分患者PAH严重程度与缺损大小并无关系，不少小型ASD患者也存在明显PAH，这与ASD发生PAH的机制有关，也可能系合并IPAH所致。

二、房间隔缺损合并肺动脉高压的发病机制

ASD患者PAH发生机制并不清楚，由动力型PAH转变为阻力型PAH可能与多种因素有关，而并非单一的左向右分流所致，但其前提条件是患者存在异常PAH倾向。目前认为，ASD发生PAH可能存在先天性和继发性两种机制。

先天性PAH即患者PAH与胎儿肺血管发育异常有关，而继发性PAH与肺血管发育无明显关系，系出生后多种因素损伤肺血管而导致PVR和PAP升高。总体 而言，ASD患者PAH系继发性，表现为PAP随着年龄增长而增加，动力型PAH将持续数年而阻力无明显增加，或逐步缓慢升高而最终形成阻力型PAH。少 数ASD患者PAH系先天性，表现为发病年龄早，PAH严重程度与ASD大小无关。在ASD患者中，肺血管阻力存在四种形式表现： ①流量高但阻力正常；②阻力轻度升高，导致动力型PAH，而且持久不变；③动力型PAH，但PVR随年龄而增加，最终形成阻力型PAH，肺内感染和肺栓塞 是导致阻力增加的主要原因。④胎儿型肺血管床不向成人型进化，即先天性PAH。在阻力型PAH患者中，10％患者为此类型。

ASD是本身引起PAH还是合并IPAH，目前尚无明确证据[40]，但近年来的研究支持后者，即此种PAH系特发性，遗传背景是其发生PAH前提条件， 而ASD只是巧合或是较大的卵圆孔未闭，这也是近年来PAH指南将小型ASD出现的PAH归类至IPAH中的原因[41,42]。因此，对于小型ASD是 否实施缺损闭合术，务必考虑患者是否合并IPAH，但对于大型ASD，PAH是继发于ASD或是与IPAH并存，目前尚无鉴别方法，此时患者是否应该行 ASD闭合术，血流动力学检测就显得尤为重要。
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三、临床表现与诊断

1.临床症状   74％的患者有各种症状，致残率随年龄增加而上升，60岁以上患者症状严重。最早出现和最常见症状为心悸和呼吸困难。部分患者心悸系心律失常引起，但大部 分是右心室过度负荷所致；呼吸困难通常随PAH严重程度增加而加重。由于反复肺内感染和肺栓塞，患者常有咯血。其它症状包括充血性心力衰竭、反复呼吸道感 染和晕厥等。晕厥仅见于左向右分流量非常少，双向分流和右向左分流患者。部分患者还可能出现心绞痛症状，此症状与血流动力学变化无关。当患者出现PAH后 有房性心律失常、肺动脉栓塞和右心功能不全3个主要并发症[43,44] ①房性心律失常，相对常见，可能因慢性容量负荷过重和右心室功能不全引起。约40％动力型PAH患者可出现心房颤动，此类患者经导管关闭ASD后，心房颤 动发生率可降低约至22％。②肺动脉血栓形成，与患者年龄大，心室功能不全和肺动脉血流速度慢有关，而与患者紫绀程度以及凝血功能异常无关。③右心功能不 全，与PAH严重程度直接相关。

2.体征  常见周围型紫绀，中央型紫绀仅限于阻力型PAH，出现中央型紫绀的平均年龄为32岁。肺动脉瓣区可闻及收缩期杂音，约70％的患者出现肺动脉瓣喷射音，第 二心音分裂变窄甚至形成单一成分，约50％患者可闻及三尖瓣关闭不全杂音。动力型PAH对ASD体征改变较少。约40％患者颈静脉压力升高。

3.辅助检查

⑴ 心电图：约1/3患者可见肺型P波，其中90％为阻力型PAH，可见电轴右偏。在无完全性右束支传导阻滞时，阻力型和动力型PAH电轴偏离位置存在明显差 别，大部分动力型PAH者电轴位于60°～120°之间，而多数阻力型PAH者电轴位于120°～180°之间。V1导联R/S比值与PAH严重程度无相 关关系，75％-80％可出现V1-V5甚至V6导联T波倒置，但并不能区分PAH是阻力型还是动力型。

⑵ X线;心脏大小变化很大，通常阻力型PAH心胸比值小于动力型患者，肺血管床的形态并不能区分阻力型和动力型PAH。

⑶ 超声心动图:最常用的无创性检测工具，可通过三尖瓣返流速度估测肺动脉收缩压，测量左向右分流速度和大小，判断是否存在双向分流或右向左分流，测量心脏各腔室的大小，了解心脏功能。

四、血流动力学检测

由于ASD属于三尖瓣前病变，很少发生严重PAH。当肺动脉压力升高至接近或者超过主动脉压力时，通常需鉴别为动力型还是阻力型PAH，不能仅凭压力测量 进行判断，必须实施全面的心导管检查，通过PAP、PVR和Qp/Qs进行判断。PAP和PVR均明显升高、心房水平左向右分流极少时，建议行急性肺血管 扩张试验以了解肺血管反应性，为患者治疗方案和预后提供依据。

五、治疗特异性

根据ASD位置、大小和血流动力学改变选择手术、介入与药物治疗。

1.对ASD合并高压力低阻力型PAH，根据《常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识》，选择介入或手术治疗。

2.对于伴明显三尖瓣返流、房水平双向分流者，先行心导管检查，如果Pp/Ps≤0.8，封堵ASD后，PAP下降25％以上，而主动脉压力不降或下降不明显，SaO2升高94％以上，三尖瓣返流减轻，可以行介入或外科手术治疗[45]。

3.大型ASD伴PVR增加，肺小血管造影显示肺动脉发育尚可，同时Qp/Qs≥1.3，可试行封堵术，如果封堵后PAP下降不明显，可使用带孔ASD封堵器进行封堵，但术后必须给予降肺动脉压药物治疗，远期疗效有待进一步观察。

4.左心室腔小者，建议使用带孔封堵器实施封堵术，以免术后出现急性左心功能不全和心律失常。对于巨大ASD采用带孔封堵器封堵术后随访PAP恢复正常者，可考虑再使用封堵器将遗留的小孔关闭。

六、预后

关于介入治疗ASD合并PAH疗效，目前有关其长期疗效的文献比较有限，但可从外科手术治疗效果中获得借鉴。Steele等[46]分析了25年治疗的 40例PVR明显升高者，发现PVRI＞15U·m2时外科手术不再有任何益处。在介入治疗方面，de Lezo等[47]对29例ASD伴sPAP＞40mmHg（平均65±23mmHg），Qp/Qs为1.8±0.5者行ASD封堵治疗后，随访 21±14月，超声心动图检查示PAP持续降低31±11mmHg，证实部分ASD并PAH者行介入治疗安全有效。Balint等[48]封堵44例 ASD合并PAH患者，随访31个月，PAP自58mmHg降至44mmHg。

目前认为，PVR更能反映肺血管病变的严重程度，临床多以PVR≥8Woods作为手术禁忌证，也有人认为，Rp/Rs更能反映肺血管病变程度。无论 PVR如何，当Rp/Rs≥0.4时，则患者不宜行缺损关闭手术[45]。需要注意的是，ASD封堵术后早期症状改善并不代表患者长期预后良好[37]。 部分患者虽然短期内症状改善，但如果封堵术时PVR明显提高，则有术后PAH仍进行性发展的可能性。有研究显示，虽然中-重度PAH患者实施ASD封堵术 后短期内患者能够存活，PAP也呈降低趋势，但仅43.6％患者sPAP可降至40mmHg以下，有15.4％的患者呈现持续性重度PAH[43]。因 此，术前区分动力型PAH和阻力型PAH，以及ASD所致PAH或ASD合并IPAH非常重要，对于分流量小，双向分流或右向左分流以及ASD合并 IPAH者，手术治疗有害无益。
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第二节 室间隔缺损合并肺动脉高压

VSD为最常见的先天性心脏畸形，多单独存在，亦可合并其他畸形，发生率约占成活新生儿先天性心血管疾病的30％-40％。大缺损如不及时治疗，或在已经并发阻力型PAH后再行手术或介入治疗，术后常合并PAH，并呈持续进展。

一、室间隔缺损合并肺动脉高压患病率

    有关VSD患者PAH发生率报道并不一致[2，49]。在未行手术治疗成年VSD患者中，出现PAH但未达到ES标准者达11％，出现ES者达 28％，PAH总体发生率达39％；约10％的VSD患者在10岁以前发生ES。已行VSD修补术患者中，PAH发生率约2％，成年VSD患者术后PAH 发生率约13％。

    二、室间隔缺损合并肺动脉高压的发病机制

VSD产生PAH的机制参见总论，系血流增多损伤血管内皮所致。是否引起PAH取决于缺损大小和肺血管床状态，而不取决于缺损位置。小缺损一般不引起明显 的生理异常；中型缺损患者，Qp/Qs＞1.2，Rp/Rs＜0.2，可致左心负荷增加，引起左心室和左心房扩大，并逐渐引起PAH，PVR轻度升高，右 心负荷增大，临床上可有不同程度的症状；大型缺损，右心室随着PAP升高而受累，最终出现双向分流，甚至右向左分流而形成ES。

三、临床表现

1.病史  最常见首发症状是活动后气短、乏力，可有胸痛、咯血、眩晕或晕厥、干咳等。气短往往标志着右心功能不全，而当发生晕厥或眩晕时，则提示CO已经明显下降。多数患者6岁以后逐渐出现劳累后紫绀，逐步加重。首次出现症状至确诊的时间间距与预后明显相关。

2.体格检查  可见紫绀和杵状指（趾），肺动脉瓣区可闻及收缩期或舒张期杂音，肺动脉瓣区第二心音亢进；部分患者可闻及三尖瓣关闭不全杂音。晚期右心功能不全时出现颈静脉充盈或怒张，下肢浮肿，紫绀；右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动；少许患者可闻及右心室奔马律。

3.实验室检查

X线:肺动脉段凸出，肺血管影增深，晚期中心肺动脉粗大而周围肺血管影纤细；早期可见左心室增大或者左、右心室均增大，晚期右心室增大。

心电图:右心室肥厚与劳损，可伴右心房增大图形，动力型PAH患者多见双心室增大。

超声心动图:室间隔连续性中断以及相应的血流动力学改变。

四、治疗

VSD合并PAH的治疗关键在于早期手术，一旦出现紫绀，则只有靶向药物治疗或心肺移植术等处理。

1.介入/手术治疗

介入和手术治疗适应证和禁忌证  对于婴幼儿VSD合并PAH，如果心力衰竭不严重，应持续采用药物治疗6个月，PAP未恢复正常范围，或虽恢复正常但患儿仍有症状，心脏仍增大，应考虑手 术治疗。2岁以上儿童凡sPAP大于体动脉收缩压的一半，mPAP＞25mmHg，均应行介入或手术治疗[50]。欧洲2010版指南[51]VSD治疗 方法选择见表5。

表5. 室间隔缺损手术治疗适应证

适应证	推荐级别	证据水平
患者有左向右分流相关症状，无严重的肺血管疾病，应选择手术治疗	I	C
无临床症状，但存在与缺损有关的左心室过度负荷证据，应选手术治疗	I	C
患者有感染性心内膜炎病史，应选择手术治疗	Ⅱa	C
室间隔缺损相关的主动脉瓣脱垂并导致主动脉瓣关闭不全者应选择手术治疗	Ⅱa	C
室间隔缺损合并肺动脉高压，Qp/Qs＞1.5,肺动脉压力和阻力＜体循环的2/3(在静息状态，急性肺血管扩张试验或靶向治疗后)者，应选择手术治疗	Ⅲa	C
ES，或运动后动脉SaO2下降者不宜手术治疗	Ⅲa	C
缺损小，不位于干下，无左心室负荷过重和肺动脉高压，无感染性心内膜炎病史，应避免手术治疗	Ⅲa	C

2. 靶向治疗

参见第一章第八节先天性心脏病相关性肺动脉高压的治疗。

五、预后[50，52-56]

成年VSD合并ES常并发右心衰竭、心律失常、反常栓塞以及红细胞增多，往往在30多岁时死亡。VSD合并PAH手术效果与年龄有重要关系，年龄小恢复 好，2岁以下患儿术后常可恢复正常，因此建议PAH患儿缺损修补术于生后6个月至2岁内完成，2岁以上患儿合并重度PAH远期疗效不肯定。修补VSD过程 中在补片上打孔，或采用带有阀门式的补片方法，效果并不确定。对于重度PAH患者，可以靶向治疗后再行手术治疗，然后继续用靶向药物治疗，但远期疗效如 何，尚需长期观察。ES患者心肺联合移植术后1年、5年和10年生存率分别是61％、40％和25％，优于其他CHD和IPAH。早期死亡的原因有移植心 脏功能衰竭、非巨细胞病毒感染和手术并发症，占总死亡的80％。

第三节 动脉导管未闭合并肺动脉高压

PDA是常见CHD之一，约占CHD的15％～20％，体重＜1000g的早产儿中 PDA发生率可达80％[57-59]，女性多见，男女比例约1:3。PDA易早期发生PAH，且进展迅速，尤其是巨大型PDA患者，若不及时治疗，常引 起ES而丧失手术机会，甚至危及生命。

一、动脉导管未闭合并肺动脉高压患病率

PDA患者PAH发病率明显高于VSD和ASD，如果不实施关闭术，除细小型和哑型PDA外，几乎均可导致PAP升高，ES发生率可达50％。由于PDA症状和体征明显，均早期实施手术治疗，导致PAH的确切资料极为有限。

二、动脉导管未闭合并肺动脉高压的发病机制

PDA引起PAH