小剂量生长激素预处理对低质量胚胎患者妊娠结局的影响！

胚胎质量是决定辅助生殖成功率的最重要的环节之一，临床上有部分患者在多个取卵周期中反复出现整体胚胎质量低下，导致无可移植胚胎或反复种植失败，成为临床治疗上非常棘手的问题。研究表明，生长激素对颗粒细胞有自分泌和旁分泌作用，可以上调卵巢局部胰岛素样生长因子-1（IGF-1)受体的表达，从而有利于修复卵母细胞线粒体功能，改善妇女卵母细胞质量。

1988年Homburg等首次报道将生长激素应用于体外受精治疗中，发现生长激素可以降低性腺功能低下患者的促性腺激素(Gn)用量。近年来生长激素在体外受精中应用的研究越来越多，研究热点主要集中在卵巢低反应人群中，对于胚胎质量低下患者的研究较少。本研究通过分析首次因胚胎质量差而助孕失败、第二次促排前使用小剂量生长激素预处理4周的患者的临床资料，探讨生长激素在改善胚胎质量和临床结局方面的作用。

本研究回顾性分析2017年1月至2022年5月在中国人民解放军联勤保障部队第901医院生殖中心行两次体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕治疗的106例患者的临床资料，第一周期采用常规促排卵方案（拮抗剂或黄体期长方案），因无可移植胚胎或优质胚胎比例较低而助孕失败；第二周期使用小剂量重组人生长激素预处理后，再次采用相同促排卵方案，比较两个周期的胚胎发育情况和妊娠结局。

结    果

一、患者一般资料

本研究共纳入106 例患者，平均年龄（30.65±4.84）岁，不孕年限（4.49±3.52）年，体质指数（BMI）为（22.92±3.27）kg/m2，基础FSH（8.84±3.29）U/L，抗苗勒管激素（AMH）水平（4.16±2.64）ng/ml。重组人生长激素预处理后，第二周期HCG日E2水平比第一周期有所增高，但无显著差异（P＞0.05）；两个周期的Gn用量和天数、HCG日子宫内膜厚度以及HCG日的孕酮（P）水平，均无显著差异（P＞0.05）；第二周期获卵数及成熟卵母细胞数均显著高于第一周期（P＜0.05）（表1）。

二、两个周期促排卵后胚胎发育情况及临床结局比较

第二周期的2PN受精率、可移植胚胎数、优质胚胎率、有可移植胚胎周期率、有优质胚胎周期率、累积妊娠率、胚胎种植率和早期流产率均显著高于第一周期（P＜0.05）。第一周期新鲜周期及冷冻周期移植有67个周期，累计妊娠率为10.45%（均流产）；第二周期新鲜周期及冷冻周期移植有85个周期，其累积妊娠率为57.65%（表2）。第一周期因胚胎质量差导致取消移植的周期共39例；第二周期因胚胎质量差导致取消移植的周期共18例，3例行胚胎冷冻保存未移植。

讨    论

胚胎质量是影响IVF成功率的重要因素，影响胚胎质量的因素包括卵母细胞质量、精子质量及培养环境等，其中卵母细胞质量是决定胚胎发育的关键因素之一。研究表明，高龄、胞质不成熟、母源蛋白表达异常及线粒体不足均会导致卵母细胞发育潜能下降。卵丘颗粒细胞的线粒体参与细胞内众多物质代谢，可为卵母细胞合成ATP提供底物。

生长激素是由垂体前叶分泌的一种肽类激素，在卵泡发育、激素合成及细胞生长过程中具有重要作用。生长激素主要通过刺激胰岛素样生长因子-1（IGF-1)基因表达产生IGF-1，并通过相应受体发挥作用。基础研究证实，卵母细胞和颗粒细胞上均存在IGF-1受体。IGF-1与FSH发挥协同作用，共同促进卵泡颗粒细胞的增殖，增强芳香化酶的活性，以保障卵母细胞的正常发育。研究发现，生长激素也可以直接作用在生长激素受体上发挥生物学作用。

Regan等研究发现，使用生长激素后卵巢颗粒细胞表面生长激素受体显著增加，黄体生成素受体也有所增加，进而有利于卵泡成熟。生长激素对卵巢血管也有重要的调节作用，卵巢血管的形成主要依赖于血管内皮生长因子，其受体的表达受到Gn及生长激素的共同调节作用。动物实验证实，使用生长激素可以显著提高卵巢早衰大鼠卵母细胞的线粒体膜电位与ATP含量。研究发现，生长激素可以提高卵母细胞对Gn的敏感性、缩短刺激时间及减少Gn用量。既往生长激素在辅助生殖领域的应用主要针对卵巢储备功能减退的患者，通过提高获卵数及可移植胚胎数来改善临床结局。近年来，随着基础研究的深入，生长激素的应用范围不断拓展。有学者对实施IVF助孕患者的研究发现，获得妊娠者卵泡液中的生长激素水平显著高于未妊娠者。

Li等通过对低质量胚胎患者颗粒细胞线粒体DNA拷贝数的研究发现，在IVF过程中补充生长激素可显著提高卵母细胞的发育潜能，提高活产率。Gong等研究发现，在多囊卵巢综合征患者促排卵过程中使用生长激素可以降低卵丘颗粒细胞中活性氧的积累，改善胚胎质量。最新的一些研究表明，在促排卵过程中，添加生长激素可以提高胚胎质量和临床妊娠率，这可能与提高卵细胞线粒体的活性有关。本文尝试对前一周期体外受精胚胎质量差的患者采用生长激素预处理，显著改善了胚胎质量和临床妊娠结局，这与文献报道是一致的。

生长激素在体外受精促排卵过程中的使用时机和剂量目前仍存在争议。田莉等通过对比不同方案的生长激素预处理后研究发现，生长激素使用时间长短、剂量及时机对临床结局并没有显著影响。但多数学者认为短期使用生长激素并不能有效的提高卵母细胞质量，长期生长激素的干预覆盖了卵母细胞促性腺激素的依赖期，可以显著改善卵丘-卵母细胞复合体的整体质量。

Weall等研究表明，接受长时间生长激素治疗患者的卵母细胞中线粒体的数量会显著增加。林碎玲等在体外受精前采用4～6周的预处理，子宫内膜的容受性和胚胎质量均得到了明显的提升。Liu等通过对生长激素不同剂量、不同预处理时间的研究发现，采用4 U/d连续4周的生长激素预处理方案使Gn使用时间更低、临床妊娠率更高。本中心在低质量胚胎的患者中尝试使用生长激素2 U/d、预处理4周的方案，改善了他们的胚胎质量，提高了胚胎种植率和累积妊娠率。

综上所述，对于在前次促排过程中因胚胎质量低下导致无可移植胚胎或移植失败的患者，再次促排前使用低剂量生长激素预处理4周可有效改善胚胎质量及妊娠结局。关于生长激素在低质量胚胎患者中的最佳使用剂量、时间和时机，则需要更大样本或开展一系列前瞻性研究来加以确定。

文章来源：郭奇，刘迎春，李玉，等.小剂量生长激素预处理在体外受精低质量胚胎患者中的应用[J].生殖医学杂志，2023,32(6):818-822.