Diabetes Ther：GLP-1受体激动剂诱导健康志愿者生长激素分泌的研究

背景：胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种肠内分泌l细胞在远端肠产生和释放的肠促胰岛素激素，以响应食物摄入。它通过多种机制减少餐后葡萄糖偏离，即以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素释放，抑制胰高血糖素分泌和延迟胃排空。GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)是一种相对新颖的抗糖尿病药物，近年来由于许多相关的好处而受到欢迎，例如低血糖风险非常低，伴随体重减轻和心血管益处。GLP-1RAs模拟天然GLP-1的作用，但随着由此产生的药理学浓度达到超生理水平，GLP-1RAs已被证明具有超过葡萄糖控制的多效性作用，如刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性。具体来说，我们和另一个研究小组已经表明，在健康志愿者中，急性给药艾塞那肽适度刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇的释放，但抑制肾素醛固酮系统。

生长激素(GH)是生长、身体组成和燃料代谢的重要调节因子。因此，生长激素的分泌受到多种营养和内分泌介质的反馈控制，包括胃饥饿素、瘦素、葡萄糖和某些氨基酸，其中包括。由于GLP-1 RAs具有多种代谢作用，包括调节葡萄糖稳态，因此合理假设它们也可能影响GH的分泌。最近一篇综述的作者提出GH和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)可能介导GLP-1RAs的一些作用。

目的：由于GLP-1 RAs刺激ACTH释放并降低葡萄糖水平，我们假设它们可能增加GH的分泌。我们报告了两项关于GLP-1 RAs在健康志愿者中的作用的临床试验结果。

方法:这是对临床试验数据的事后分析。两项单独的单组开放标签临床试验分别在门诊进行，持续时间分别为1天和21天。研究招募了没有慢性疾病或日常服用药物的健康成年男性和女性志愿者。两项干预措施分别为:研究1，单剂量10 lg艾塞那肽皮下注射(s.c.);研究2，利拉鲁肽0.6 mg s.c.，每日1次，连续21天。

结果:单剂量艾塞那肽(研究1)引起GH水平明显升高，在给药后60 - 120分钟达到峰值。艾塞那肽给药120分钟后，黄体生成素和睾酮水平也有小但有统计学意义的下降。每天服用长效GLP-1RA利拉鲁肽21天(研究2)，在治疗3周后，GH水平升高，胰岛素样生长因子-1 (IGF1)浓度无变化。

图1 A生长激素(GH)预处理及皮下注射10 lg艾塞那肽后峰值(s.c)星号表示在*p＜0.05处有显著差异(Wilcoxon符号秩检验)。B GH值在预先指定的采样点描绘为时间轴。星号表示在*p＜0.05处有显著差异(Dunn检验)。用0.6 mg利拉鲁肽s.c急性和慢性治疗后的C生长激素水平。星号表示在*p ＜0.05， **p ＜0.01 (Dunn检验)有显著差异。D胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平在基线、急性和慢性治疗0.6 mg利拉鲁肽s.c后。星号表示*p \ 0.05有显著差异(Tukey检验)。GH数据被描述为具有范围的中位数;IGF-1数据以标准差(SD)的平均值表示。参考值:GH ＜5ng /mL;IGF -1 116-353 lg/L

图2 艾塞那肽实验中生长激素峰值与血糖水平变化的相关性(研究1)。皮尔逊相关，p=0.207。

图3 A 基础和给药后120分钟的促黄体生成素(L H)水平。B 基础和给药后120分钟的睾酮水平。星号表示*p\0.05有显著差异(Tukey检验)。数据用SD表示为平均值。参考值：黄体生成素1.7~8.U/L，睾酮6.68~29.0nmol/L

图4 催乳素(A)和柯普汀(B)水平的变化。星号表示在*p＜0.05和**p＜0.01(Tukey检验)有显著差异。使用SD将数据描述为平均值。参考值：催乳素(男)86-324 mU/L，(女)102-496 mU/L；柯普汀1.0-28.2 pmol/L

结论:GLP-1RAs可引起生长激素水平升高。GLP-1信号可能是调节生长激素分泌的一种新的机制。这一发现需要在安慰剂对照试验中得到重复。

原文出处：Heinla K,  Vasar E,  Reppo I, et al.GLP-1 Receptor Agonists Induce Growth Hormone Secretion in Healthy Volunteers.Diabetes Ther 2023 Feb 17