玻尿酸注射后，脸反反复复肿，竟然是因为它……

Hey guys，今天我们介绍中国医生的研究，本研究关注的是填充剂注射后反复发作的红肿过敏，原文作者如下：

医疗美容领域在过去20年中发展迅速，填充注射变得越来越流行。这可能归因于注射技术的精确性、新型注射材料的开发以及该技术的许多优点，包括高效率和微创性。然而，随着填充剂注射的日益普及，并发症已成为不可忽视的隐患。

几项研究表明，晚期或延迟的不良事件是由生物膜形成引起的。生物膜被定义为主要由包埋在细胞外基质中的细菌组成的异质结构，其可以在植入物的表面上形成。生物膜的蛋白质表达和特征变化可通过降低生长速率和阻碍巨噬细胞的吞噬作用而导致免疫逃逸。因此，生物膜通常表现出超强的耐药性。植入物上生物膜的形成通常表现为纤维包膜的形成，这可能导致隆胸后包膜挛缩等症状。用于美容注射的填充剂，如生物膜细胞外基质的成分透明质酸，也有形成生物膜的风险。

生物膜形成细菌通常是条件致病菌，皮肤和粘膜的常驻菌群（如链球菌、肠球菌和葡萄球菌）可能有助于生物膜形成。在填充剂注射过程中，当针头未能充分穿透无菌皮肤时，会使残留的细菌污染注射部位，从而使它们驻留在填充剂中并随着它们的增殖而形成生物膜。此外，最近的研究表明，细菌填充剂的粘附和菌血症都可能在相关并发症。研究还发现，在注射过程中存在细菌污染和注射部位潜伏感染的情况下，形成生物膜的风险更高，从而导致延迟并发症，如结节和具有反复和顽固性症状的慢性炎症反应。上述病理过程可能会影响填充剂降解，导致填充剂缓慢降解时症状无法消除。因此，延迟的生物膜相关并发症在填充剂注射领域构成了重大挑战。

在这项研究中，作者回顾了在作者中心发生的填充剂注射后晚期或延迟并发症的所有病例，包括结节形成和慢性炎症反应，并通过对临床表现、细菌培养、组织病理学观察和治疗的调查分析了与填充剂注射相关的生物膜形成的可能机制。

材料和方法

作者回顾性地审查了2017年1月至2022年12月期间在作者部门与美容填充剂注射相关的晚期和延迟并发症患者的医疗记录。这项回顾性研究符合赫尔辛基宣言，并免除了作者的机构审查委员会的审查。

纳入标准如下:

1 填充剂注射后出现晚期或延迟并发症的年龄》18岁的患者；

2 表现出与填充剂注射相关的延迟症状的患者，包括红斑、疼痛、丘疹或惰性肉芽肿；

3 出现延迟活动性化脓感染和脓肿的患者，在成功治疗后可能复发；

4 在组织学检查中出现巨细胞反应的填充剂周围出现大量炎性细胞浸润的患者，或显示生物膜形成的阳性培养物。值得注意的是，上述测试的阴性结果不能排除诊断。

通过调查每个患者的组织病理学发现和症状来确定是否符合纳入标准。该系列包括61名患者，包括42例结节形成（68.9%）、15例伴有慢性炎症反应的结节（24.6%）和4例继发性局部感染（7.5%）。这些并发症的症状直到注射操作后3个多月才出现，并且发生在注射部位或注射部位附近。对填充剂的种类和细菌培养结果进行了总结和分析。接受手术治疗的患者被记录为具有手术期间探查的病变的临床表现。从手术组获得的组织样本进行组织病理学观察。

表1

结果

患者特征（包括人口统计和临床特征）见表1; 图1。在这些病例中，填充剂注射后晚期或延迟并发症的平均持续时间为16.2个月，症状发作的最短时间为3个月，最长时间为注射后6年。在这些情况下，大多数注射的填充剂是透明质酸（57/61，93.4%），其他是2例聚左旋乳酸填充剂和2例含聚己内酯微球的填充剂。症状的部位与注射过程密切相关，61名患者的73个部位出现症状。其中，颧颊区（16/73，21.9%）、太阳穴（11/73，15.1%）、下巴（10/73，13.7%）、鼻唇沟（10/73，13.7%）、鼻区（8/73，11.0%）和前额（7/73，9.6%）迟发性并发症发生率较高。在接受超声多普勒检查或手术治疗的48例患者中，32例（66.7%）的病变位于皮下组织，4例位于肌层（8.3%），12例位于骨膜层（25.0%）。此外，共有13例患者在同一部位重复注射和/或使用多种填充剂，其中8例（61.5%）出现活动性感染或炎症反应，所占比例明显高于总体数据。

图1：人口统计和临床特征

虽然由于填充剂的积累也可能形成填充剂结节，但生物膜应被视为注射后3个月形成局部结节的一个致病因素。结节通常伴有不同程度的局部刺痛、轻度肿胀、皮疹或瘙痒。活动性炎症或感染不是原始症状；事实上，它通常是由其他基础疾病、急性感染、月经周期和精神压力等因素引发的。出现症状后，口服药物可以暂时缓解症状；然而，停药后症状会复发。在这项研究中，41例患者（67.2%）有其中一种症状，27例患者（44.3%）有两种症状，19例患者（31.2%）有三种或三种以上反复发作的局部症状。

在治疗方面，透明质酸酶是透明质酸注射的首选。放松填充剂对于避免局部症状复发至关重要。除了慢性炎症反应和继发性局部感染的病例外，35例患者接受了局部透明质酸酶应用。对透明质酸酶治疗无反应的结节采用病灶内皮质类固醇注射治疗。对于有慢性炎症反应和局部感染的患者，治疗还包括糖皮质激素和抗生素（通常为喹诺酮类和大环内酯类）。当症状复发并出现严重的局部活动性炎症或感染时，保守治疗效果不理想，手术是最后的选择。在作者的队列中，18名患者接受了手术。手术期间采集的组织样本进行了细菌培养，其中7例呈阳性，包括4例金黄色葡萄球菌，以及以下各一箱表皮葡萄球菌, 腐生葡萄球菌，以及脓肿分枝杆菌。组织病理学检查（图2）表现出两种截然不同的表现。对于没有局部症状的结节，组织学表现包括纤维包膜内的填充剂积聚和仅在填充剂周围的局部炎性细胞浸润，这并不明显。然而，具有局部症状（潮红、肿胀、疼痛、瘙痒和皮疹）的结节显示出填充剂内和周围大量单核细胞浸润的组织学表现，并伴有肉芽肿性炎症和巨细胞反应，这些反应明显更严重。这些炎性肉芽肿的组织学特征与隆胸后包膜挛缩相似，并与生物膜形成一致。

图2：生物膜相关结节的两种不同组织病理学发现

案例1

一名23岁的女性在一年前接受了前额、嘴唇和下巴的填充剂注射。注射后6个月，在下巴区域发现多个结节，并伴有持续的发红、肿胀和前额刺痛。口服抗生素治疗对这些症状反应不佳。术前超声检查显示前额皮下层有一个液体无回声区，唇和下巴有多个边界清晰的低回声结节。手术治疗包括结节切除和引流。下巴的两个肉芽肿被移除，粘性脓从前额排出。对组织样本的检查显示细菌培养没有阳性结果，组织病理学观察显示填充剂被大量巨噬细胞包围，出现异物巨细胞反应。手术后，患者症状缓解。该患者的图像如图3所示。

图3

(一)术前照片显示前额肿胀，嘴唇和下巴有多个结节。

(二)超声检查:黑色箭头表示前额的无液体回声区，表明由局部活动性感染引起的囊性病变。蓝色箭头表示嘴唇和下巴上有多个低回声结节。

(三)组织学观察:填充剂伴有巨噬细胞和巨细胞的浸润。

(四)术后6个月，患者症状缓解。

案例2

一名25岁的女子接受下巴和下颌区填充剂注射。注射三个月后，患者出现注射部位肿胀和刺痛。口服抗生素治疗后症状逐渐缓解，但偶尔会复发。然而，症状随着局部感染而恶化。在手术过程中，一些填充剂和脓液从颌骨中排出。细菌培养呈阳性金黄色葡萄球菌。患者的症状在术后得到缓解。该患者的图像如图4所示。

图4

(一)术前照片、透明质酸注射后1年下颌区域局部感染。

(二)术后3个月拍摄的照片。

(三)组织学观察:脓液中掺杂无定形填充剂，并有大量单核细胞浸润，表明由下列原因引起的严重炎症反应金黄色葡萄球菌感染。

案例3

一名37岁的女性在注射玻尿酸10个月后出现前额和太阳穴结节。在此期间，反复出现红肿，口服抗生素治疗无效。术前超声检查显示前额和太阳穴的皮下层有多个低回声区，周围软组织肿胀。填充剂和脓液通过手术取出并引流；然而，症状复发了。经特殊检查确认的细菌培养分支杆菌属脓肿感染。患者接受抗结核治疗后，症状逐渐缓解。该患者的图像如图5所示。

图5

(一)术前照片显示前额多发结节伴复发性局部炎症。

(二)手术后局部症状复发符合以下特征分枝杆菌脓肿感染。

讨论

在作者的研究中，面中部（包括鼻子、颧颊区、下巴、鼻唇沟和眼周区）最容易出现延迟并发症，这与先前研究的结果一致。此外，在一些注射量较大或需要大量注射的区域，如太阳穴、前额和下巴，出现晚期和延迟并发症的风险较高。上述部位的注射层较深，有利于细菌的隐藏。当针穿透粘膜时，口周区域生物膜的逐渐形成可能与不完全消毒和细菌污染有关。即使注射是在鼻唇沟中进行的，特别是在骨膜深处，不正确的操作也可能使针头与口腔侧的粘膜接触，从而增加细菌污染的风险。生物膜形成的病例在解剖学特定部位（如眶周区域）的结节发生率较高。例如，泪沟注射往往涉及将填充剂注射到骨膜层中以形成团块。由于皮肤和软组织较薄，这些填充剂上生物膜形成的一些活跃症状可能很突出。此外，作者的超声检查结果表明，与其他层相比，皮下组织的晚期和延迟并发症风险显著升高。皮下组织是一个重要的部位，填充剂注射后的局部反应会表现得更加严重。这种现象与炎症反应密切相关，炎症反应是由单核巨噬细胞的浸润介导的。第二，由于面部肌肉的活动而导致的皮下面部组织层的位移引入了固有的不稳定性。这种不稳定性会对填充剂的稳定性产生负面影响，导致后期和延迟并发症的增加。

在试管内研究表明，重复注射导致填充剂细菌污染的风险更高。事实上，与接受单次填充剂注射的患者相比，接受多次注射、多种类型填充剂或在透明质酸酶治疗后重复注射的患者更有可能出现复发和严重症状。这组患者接受了复杂的治疗过程，包括应用透明质酸酶和皮质类固醇，甚至手术切除，这可能会影响面部形态，引发对填充剂注射的新需求。然而，再次注射是一个高风险因素，因为很可能会形成生物膜，并且不能使用上述方法进行治疗。生物膜的生物学特性和作者的组织学检查结果支持了临床治疗的难度。细菌在组织和填充剂中的分布似乎很密集，单核细胞的浸润也表明反复和严重的炎症反应，这无疑会使根治性治疗变得极其困难。

在预防方面，作者强调注射前消毒的重要性。

晚期和延迟并发症的临床管理通常是分阶段的。第一步是确定导致并发症的填充剂类型。惰性结节患者一般可以接受保守治疗。大多数有延迟并发症的结节是肉芽肿；对于这些结节，透明质酸酶治疗的效果通常不如预期。即使在超声引导下注射透明质酸酶，残留的肉芽肿仍有形成生物膜的风险，可能引发症状复发。尽管如此，透明质酸酶仍然是初始治疗的首选。在使用透明质酸作为填充剂的情况下，局部施用透明质酸酶具有特殊的意义。据报道，透明质酸酶还可有效治疗羟基磷灰石肉芽肿。鉴于与透明质酸酶相关的风险极小，它也可被视为适用于治疗与替代类型填充剂相关的并发症。同时，抗生素的使用也势在必行。在局部施用透明质酸酶和抗生素治疗无效的情况下，建议对患者施用病变内皮质类固醇。

对于有局部炎症反应或感染症状的患者，保守治疗的效果并不理想。生物膜中的高细菌载量和随后持续的慢性炎症反应是反复症状的原因。这种情况也发生在隆胸后包膜收缩的情况下，切除包膜可能是最有效的治疗方法。因此，手术应该是去除病灶最直接的治疗方法。术前超声检查可以确定结节的层次和边界。对于浅层的结节，皮肤切口很简单。没有必要盲目避免皮肤切口，因为通过粘膜切口进行探查很困难，存在较高的污染风险。对于结节，肉芽肿应与包膜一起切除，而对于炎症或局部感染，病变应尽可能彻底切除。在大多数情况下，切口和引流不充分，在手术过程中在直视下清除感染和坏死组织，并用抗生素溶液反复冲洗空腔。获得的所有组织样本和脓液都需要进行组织病理学检查和细菌培养，并根据检查结果调整术后治疗。

尽管晚期和延迟性填充剂相关并发症的机制很复杂，但生物膜是一个重要原因。然而，临床治疗难度较大。因此，防止植入物和填充剂污染对于避免晚期和延迟的生物膜相关并发症非常重要。除了对注射部位进行严格消毒外，还应注意其他几个注意事项:（1）应选择皮肤而不是粘膜作为注射部位。（2）对于需要大注射量或多次注射的区域，建议更换针头。（3）注射部位有炎症、痤疮或过敏反应的患者不应接受填充剂。（4）不建议将各种填充剂重复注入单个区域。（5）在以前发生过晚期和延迟并发症的区域进行再注射时，必须格外小心。

这项研究有几个应该提到的局限性。作为一项单中心回顾性研究，样本量小可能会导致数据偏倚。此外，组织学检查只能显示填充剂和组织的病理状态，但无法确认细菌感染的存在，尤其是在细菌培养阳性率不高的情况下。

结论

总的来说，这项研究的结果证实，生物膜形成是填充剂注射的晚期和延迟并发症的一个被忽视但重要的风险因素，它与注射部位的常驻细菌污染和隐性感染有关。生物膜的形成通常是隐蔽的；一些临床病例在惰性结节的组织学观察中没有明显的炎症反应。在某些情况下，由于细菌的高负荷，惰性结节可以转化为慢性炎症反应甚至严重的局部感染。这些并发症的临床处理复杂而困难。因此，预防并发症比治疗更重要。

参考文献

1. Zhang YL, Sun ZS, Hong WJ, Chen Y, Zhou YF, Luo SK. Biofilm formation is a risk factor for late and delayed complications of filler injection. Front Microbiol. 2024 Jan 8;14:1297948. doi: 10.3389/fmicb.2023.1297948. PMID: 38260874; PMCID: PMC10800873.