科学家找到肥胖易患癌的分子基础
2016-03-04 孙学军 科学网
肥胖是大肠癌的高风险因子，最近动物实验结果提示这种关联的内在基础，给动物高脂饮食能提高肠道内干细胞数量，是由于一种和代谢调节相关的蛋白PPAR-δ被激活。PPAR与配体结合激活后，与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，形成的PPAR /RXR异二聚体与靶基因启动子上游的PPAR反应元件(PPRE)结合，最终调节靶基因的转录。其配体为脂溶性分子，受体与配体结合后，主要通过调节靶基因的表达产生生物效
肥胖是大肠癌的高风险因子，最近动物实验结果提示这种关联的内在基础，给动物高脂饮食能提高肠道内干细胞数量，是由于一种和代谢调节相关的蛋白PPAR-δ被激活。
PPAR与配体结合激活后，与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，形成的PPAR /RXR异二聚体与靶基因启动子上游的PPAR反应元件(PPRE)结合，最终调节靶基因的转录。其配体为脂溶性分子，受体与配体结合后，主要通过调节靶基因的表达产生生物效应。PPARs与各自的配体结合后引起本身的构象的变化，促进或抑制靶基因的表达。PPAR就是过氧化物酶体增生物激活受体，是核受体超家族成员，在低等脊椎动物和哺乳动物中存在3个亚型，PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。PPAR α主要在棕色脂肪组织、肝脏、肾脏、十二指肠、心脏、骨骼肌和血管内皮细胞中表达，与控制脂蛋白代谢、脂肪酸氧化、细胞摄入脂肪酸有关。PPAR γ在棕色和白色脂肪组织中高度表达，在脂肪分化和脂肪蓄积方面发挥着重要作用。PPAR δ组织分布广泛，在脂质代谢、炎症反应、皮肤伤口愈合、角质细胞分化与增殖、癌症形成等方面发挥重要作用。
人类流行病学研究发现超重和肥胖者结肠直肠癌发病率会明星增加，目前虽然还没有人类研究的同样证据，但是这一研究给这种流行病学结果提供了一种合理解释，并将推动临床研究寻找相关证据。这一研究负责人，麻省理工学院科赫癌症综合研究所癌症生物学家?mer Yilmaz说，这一研究模式也将会推动更多组织类型与肥胖相关癌症的研究，理解癌症等现象发生背后机理是科学家的兴趣所在。
北卡罗莱纳大学细胞生物学家P. Kay Lund认为，了解这些现象背后的分子细节十分重要。尤其是应该利用结肠镜从患者大肠采取活体组织，验证这种分子变化模式是否类似。如果确实如此，那么PPAR-δ活性将称为一个控制和预防大肠癌发生的重要工具，临床上将可以对大肠癌采取早期预防措施。
Yilmaz与麻省理工学院研究代谢的同事David Sabatini教授合作，开展肥胖和癌症关系的研究。他们连续给小鼠高脂高热量饮食1年，然后分析肠道内干细胞数量和功能的改变。脂肪比例高达60%的饮食不仅能让小鼠过量饮食，体重过度增加，也能激活PPAR-δ通路，刺激肠道干细胞的分裂。用激活PPAR-δ药物处理小鼠可产生类似的细胞增殖效应。目前认为，干细胞是产生肿瘤最主要的细胞来源。
现在仍不知道这种改变是否是因为体重增加造成，代谢性改变是因为体重增加或脂肪饮食产生的伴随现象。研究小组用三维立体细胞培养，或者称为微小器官培养方法，对高脂饮食相关脂肪酸刺激肠道细胞增殖的作用进行了研究。这些细胞的PPAR-δ也被激活，提示脂肪酸可能是直接激活PPAR-δ表达的因素。
哈佛大学公共营养学家Walter Willett认为，如果真是脂肪酸的直接刺激效应，在逻辑上无法解释人类肥胖和大肠癌内在关系。因为人类癌症和脂肪饮食之间并没有非常确定性的证据，还需要进一步深入研究。但是Yilmaz提出，流行病学调查研究存在的影响因素比较多。脂肪饮食和癌症关系的数据确实比较混乱。他们小组就是希望将脂肪酸和癌症发生的关系进行明确，并将还对正常体重小鼠高脂饮食的结果进行研究。
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#分子基础#
32
脂肪酸可能直接激活PPAR肥胖是多癌的罪魁祸首...
75
#患癌#
25
很好，有用
71
??很好
107
医学的又一进步
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