如何有效缓解经前烦躁？山东中医药大学魏盛团队为您揭晓背后的神经科学机制！

经前焦虑障碍（PMDD）为育龄妇女经前综合症的一种严重表现形式，其病理机制与a型γ-氨基丁酸受体（GABAAR）对神经活性类固醇激素，特别是异丙孕酮（ALLO）的敏感性过高有关。PMDD引发的情绪反应，包括易怒、抑郁和焦虑等，呈持续性，可能对个体的日常生活产生显著影响。

舒郁胶囊是一种由柴胡、白芍、香附及甘草等四味中药提取物精心配伍而成的中药制剂，其主要功效在于疏肝解郁、调理气机。经过大量的临床及临床前研究验证，舒郁胶囊在治疗PMDD方面表现出显著的疗效，然而，其确切的作用机制仍有待深入研究。

日前，一篇发表在《Phytomedicine》杂志，名为“ShuYu Capsule Alleviates Emotional and Physical Symptoms of Premenstrual Dysphoric Disorder: Impact on ALLO Decline and GABAA Receptor δ Subunit in the PAG Area”的论文揭示了舒郁胶囊对缓解经前焦虑症情绪及躯体症状的影响。

图1 论文首页

舒郁胶囊可减轻PMDD大鼠应激诱导的痛觉过敏

PMDD的一个显著症状为疼痛，受此影响的女性在经期前会经历疼痛感的增强和敏感性的提升。这种疼痛过敏的加剧，给PMDD女性患者带来了极大的痛苦，影响了其日常功能和生活质量。该研究聚焦于评估疏郁胶囊在治疗PMDD大鼠经前疼痛和敏感性方面的潜力。实验设计如图2A所示，甩尾试验被用作评估大鼠经前疼痛和敏感性的主要手段（图2B）。

经过观察，在发情周期的不同阶段，甩尾试验的基线潜伏期均保持相对稳定（图2C-2F）。然而，当经受5分钟的振动应激后，发情晚期的PMDD大鼠出现了明显的痛觉过敏现象，表现为甩尾潜伏期较对照组显著降低，而其他周期阶段则未观察到此现象。

在发情后期，对PMDD大鼠进行疏郁胶囊和氟西汀的治疗，并未对基线甩尾潜伏期产生影响，但却有效地抑制了应激诱导的痛觉过敏的发展（图2F）。

综上所述，这些结果进一步强调了疏郁胶囊在缓解PMDD大鼠经前疼痛和敏感性方面的潜力。

图2 疏郁胶囊可减轻PMDD大鼠的痛觉过敏

疏郁胶囊通过激活PMDD大鼠的PAG来减弱PMDD大鼠的冻结和逃逸行为

结果显示，PMDD大鼠在发情后期下丘脑后区（PAG）内c-fos阳性神经元细胞的数量相较于对照组有所减少。然而，这种减少在给予疏郁胶囊或氟西汀治疗后得到了显著逆转（图3A）。

此外，研究还对大鼠在发情周期不同阶段接受PAG电刺激后的冻结和逃逸行为进行了观察（图3B-C）。结果表明，除发情后期外，其他各阶段的冻结和逃逸行为无显著差异。且在发情后期，诱发冻结和逃逸行为的PAG刺激电流强度低于发情周期的其他阶段（图3D）。

通过进一步分析显示，PMDD大鼠表现出冻结和逃逸行为的阈值电流明显低于对照组。然而，经过疏郁胶囊或氟西汀处理的大鼠，其阈值电流则显著高于PMDD大鼠（图3E）。

因此，这些数据暗示疏郁胶囊可能通过激活和增加PMDD大鼠PAG中的c-fos阳性神经元细胞数量，从而有效缓解其痛觉过敏症状。

图3 疏郁胶囊激活了PMDD大鼠的PAG

疏郁胶囊可独立于5-HT缓解PMDD大鼠的抑郁行为和痛觉过敏

有研究发现5-HT与多种疾病状态紧密相关，其中包括抑郁、焦虑、恐慌障碍以及疼痛状况。基于这些发现，研究者提出假设：疏郁胶囊能够通过调节PAG中的5-HT水平，来改善PMDD大鼠的抑郁症状和疼痛敏感性。

为验证该假设，研究进行了相关实验。首先，通过卵巢切除术和外部激素启动方案，使大鼠的发情周期实现同步化。随后，给予大鼠疏郁胶囊或不同剂量的氟西汀进行治疗（图4A）。在发情后期，使用植入式微透析探针，配合引导插管，收集PAG的微透析样本（图4B、4C）。样本的采集频率为每半小时一次，从给药前1小时开始，持续至给药后3小时（图4A-4C）。

同时，采用了液相色谱-质谱（LC-MS）法，测定了微透析样品中的5-HT和5-HIAA的浓度。经过统计分析，研究发现各组间5-HT浓度并未显示出显著的统计学差异（图4D）。然而，与对照组相比，接受疏郁胶囊或低/高剂量氟西汀治疗的大鼠，其5-HIAA浓度有所降低（图4E）。尽管如此，5-HIAA与5-HT的百分比在各组之间并未显示出显著的统计学差异（图4F）。

综上所述，疏郁胶囊对大鼠PAG中的5-HT水平并未显示出明显的调节作用。这些结果为进一步深入研究疏郁胶囊的药理作用提供了有价值的参考信息。

图4 疏郁胶囊对大鼠PAG5-HT的影响

疏郁胶囊可阻断ALLO的减少，改善PMDD大鼠的抑郁行为

为了深入研究疏郁胶囊对PMDD大鼠中ALLO水平的影响，研究者首先对PMDD大鼠血清中的ALLO水平进行了测定（图5A）。结果显示，发情后期PMDD大鼠血清中的ALLO浓度明显低于对照组。然而，给予PMDD大鼠疏郁胶囊和氟西汀治疗后，有效地阻止了ALLO浓度的进一步下降（图5B），表明疏郁胶囊对PMDD大鼠血清中的ALLO水平具有调节作用。

为进一步验证疏郁胶囊对PMDD大鼠抑郁行为的改善作用，研究采用了卵巢切除术来模拟大鼠正常的孕酮释放过程，并在其皮下植入了一个缓释泵以模拟ALLO的快速退出（图5C）。通过强迫游泳和野外试验，研究发现PMDD大鼠在发情后期的静止时间和静止频率显著增加，而疏郁胶囊或氟西汀治疗则有效地恢复了PMDD大鼠升高的静止参数（图5D、5E）。此外，在野外试验中，PMDD大鼠在发情后期的中心距离和数量明显减少，但经过疏郁胶囊干预后，这些参数显著提升（图5G、5H）。值得注意的是，各组之间的总旅行距离并未显示出显著差异（图5F）。

结果表明，疏郁胶囊通过降低血清中ALLO水平的快速下降，从而有效地改善了PMDD大鼠的抑郁样行为，为进一步研究和应用疏郁胶囊提供了有力的科学依据。

图5 疏郁胶囊通过阻断PMDD大鼠的ALLO来改善抑郁行为

结论

该研究证实了传统中药在缓解PMDD相关的情绪与躯体症状方面所展现出的显著潜力。这一发现为PMDD的治疗提供了新的可能性，并有望为受此疾病困扰的患者带来更为有效的治疗方法。

参考文献：

Xiwen Geng , Xinyu Wang , Kun Liu , Ying Xing , Jialing Xu ,Zifa Li , Hao Zhang , Minghui Hu , Peng Gao , Dan Chen ,Wei Liu , Kejian Li , Sheng Wei.ShuYu Capsule Alleviates Emotional and Physical Symptoms of Premenstrual Dysphoric Disorder: Impact on ALLO Decline and GABAA Receptor δ Subunit in the PAG Area.Available online 19 March 2024, 155549