超越靶向药和PD-1的耐药，这个52岁的癌症病人数次实现靶向和免疫治疗的再挑战！

如果说什么是大家最为担心的事情，那就是治疗期间治疗方案耐药了。我们癌度微信公众号有两篇精选文章专门讲述了耐药的问题。逻辑是很简单的，就是通过不同治疗机制的药物间隔穿插治疗，以最大化延长患者的治疗策略，让患者活得更长。

BRAF基因的V600E突变位点发生在2%的肺腺癌，得益于目前的靶向治疗策略，这个突变位点的患者可以选择达拉非尼联合曲美替尼治疗，但是大部分患者还是会出现耐药，黑色素瘤的临床前研究和案例研究证明：对BRAF抑制的获得性耐药性是可逆的。下面的这个案例大家可以了解到患者如何通过靶向、化疗、单药PD-1不同的组合，她达到了不断耐药后不断再用还能起效的效果。研究者是中国天津医科大学肿瘤医院的专家。

本文的刊例报道

一、真实的屡败屡战治疗案例

这是一名58岁的中国女性，她具有吸烟史和高血压病史。确诊时属于IVB期肺腺癌，伴随有胸膜、双肺、纵膈淋巴结、左颈淋巴结、左肾上腺转移。2018年9月，这个患者的一线治疗方案为培美曲塞联合卡铂的化疗，肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。但是4个月之后，肾功能受损，化疗被暂停。

2018年11月，这个患者使用68基因的二代基因测序发现BRAF基因V600E突变，基因的突变丰度高达30.54%，一线化疗患者获得了8个月的无进展生存期。

2019年7月，当病情再次进展时。患者开始使用靶向药组合曲美替尼联合达拉非尼，用药后4周，影像学检查发现肿瘤病灶缩小，临床评估为部分缓解。在经过了10个月的治疗后，胸部CT检查发现肿瘤病灶显著增大，临床评估为病情进展。

2020年3月至2020年12月，患者开始三线治疗方案，选择的是PD-1抑制剂帕博利珠单抗，非常幸运的是第三次治疗也让肿瘤病灶缩小达到了部分缓解，一直到2020年11月，CT检查才显示肿瘤病灶出现进展。这次患者再次进行了组织样本取样，进行了基因检测发现存在BRAF基因的V600E突变，肿瘤突变负荷TMB达到了6.98Mut/Mb，PD-L1表达达到了80%。但是没有其他有意义的基因突变。

患者整体治疗的过程

2020年11月，患者发起了靶向药组合达拉非尼联合曲美替尼的再挑战，4周后发现多个病灶缩小达到了部分缓解。通过这一次的靶向药组合患者实现了5个月的无进展生存期。

2021年5月，由于右下肺、纵膈和淋巴结进展，患者停止了靶向药治疗，通过血液基因检测，结果发现尽管BRAF基因V600E还有，但是突变丰度下降。于是她开始使用PD-1抑制剂单药帕博利珠单抗治疗，用药7个周期后病情稳定。在截止2021年11月最后一次随访，她的病情已经稳定了6个月时间。

二、对我们的启示

从上面的治疗过程我们可以看出患者是屡次耐药，屡次再挑战还有效果。不仅仅是靶向药再次使用有效，PD-1抑制剂也是如此。但是我们需要注意的是患者使用了不同的治疗机制的药物进行的穿插。这跟患者提问：同一个治疗机制的靶向药轮替使用是不同的，比如你使用第一代EGFR靶向药，然后第三代EGFR靶向药，就立即想回到第一代EGFR靶向药，这是不可能的，中间是需要不同治疗机制的药物组合过度一下。让癌细胞发现携带耐药基因突变没有意义，它们过一段时间就丢掉了。

当然如果上面的患者不是等待影像学进展后再换药，在肿瘤标志物CEA或MRD监控已经血液里出现耐药信号了，就立即更换药物会不会更好？后面相信这种治疗理念会被大家所接受，也估计会有很多患者因此而获益。

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参考文献：

Yaran Xue, et al., Successful re-challenge of dabrafenib-trametinib combination therapy in advanced BRAF V600E-mutant non-small cell lung cancer after previous cytotoxic chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy: a case report, Ann Transl Med. 2022 Sep;10(18):1029.