吴静怡医生：老年癌症患者的肌少症

正文如下

引言

肌肉减少症一词源于希腊语“肌肉减少症”，由Rosenberg于1989年首次引入，用于描述伴随衰老而丧失的肌肉。早在生命的第四个十年开始，随着年龄的增长，肌肉质量和力量呈线性下降。这种与年龄相关的下降一直是老年病学研究的焦点，也是几十年来理解功能下降和残疾的基础。老年人的肌肉减少症与功能损伤、残疾、跌倒和骨折风险增加、健康相关的生活质量（HRQOL）降低和死亡风险增加有关。由于肌肉减少症通常导致残疾，缺乏独立性，需要护理人员的帮助和/或长期护理，据估计，这将使美国卫生系统每年损失约185亿美元。

最近，肌少症越来越受到肿瘤学的关注，因为它的发病率很高，而且与不良预后有关。直到2004年，Shen等人才从一张主CT横截面图像中描述了估算全身骨骼肌和脂肪组织的方法。该方法后来被专门用于肿瘤学研究中使用常规护理期间获得的存档图像来量化身体成分。仅仅几年后的2007年，Prado等人就使用这些方法将身体成分描述为基于氟的母体毒性的一个依赖决定因素。肌肉减少症的定义可能是身体成分研究中最不受欢迎和最具争议的话题之一。最近，肌肉减少症的定义已经扩大到不仅涉及一种或多种方法造成的低肌肉质量，还涉及力量和/或身体性能的降低。尽管在大型肿瘤学文献中有共识，肌肉减少的定义应该包括肌肉力量和功能以及肌肉质量，癌症相关的肌少症研究更依赖于CT确定的肌肉质量作为诊断标准。使这一问题进一步复杂化的是，各种CT衍生的切点被用来描述癌症患者的正常肌肉量。无论如何，由于缺乏对肌少症的明确定义，限制了研究结果的可推广性和可比较性以及该领域的总体进展。

肌少症的病因

肌少症的出现和发展可能是由于正常的生理衰老和不活动，其次是作为慢性疾病状态的一个序列，如慢性阻塞性肺病、艾滋病或癌症。体内激素，特别是睾丸激素的减少，对年龄相关的肌萎缩有显著影响。结构上，与年龄相关的肌肉减少症的特征是II型肌肉纤维（也称为快速抽搐肌肉纤维）的体积减少。II型纤维萎缩是由衰老的几个生理过程引起的，包括运动神经元的丧失、肌肉去神经支配、神经肌肉结的稳定性，以及负责生长的肌肉卫星细胞的减少，肌肉的维持和修复。衰老也会导致线粒体功能障碍，其特征是骨骼肌中线粒体DNA和ATP的产生减少以及细胞内活性氧的积累，肌肉萎缩伴随着脂肪组织的内滤，从而导致肌肉质量下降。

癌症及其治疗可增加老年人肌肉减少症的风险，并加剧老年人原有的肌肉萎缩。癌症可增强许多导致年龄相关肌肉减少的因素，包括厌食症、不活动和促炎药物（图1）。此外，许多癌症治疗，特别是化疗药物，可以通过上调蛋白酶体活性、激活促有丝分裂原激活的蛋白激酶和细胞外调节的激酶信号传导途径，对肌肉组织造成间接（食欲减退、恶心和疲劳）和直接损伤，并导致线粒体功能障碍，而与疾病或营养无关。

肌肉减少症与恶病质有显著的临床重叠，尽管两者是不同的消耗性综合征。恶病质仅在癌症等疾病状态下被诊断，其特征是体重和肌肉减少伴或不伴脂肪量减少的综合征（图2），恶病质在患有癌症的老年人中很常见，并伴有肌肉功能下降和身体机能下降。尽管这两种情况下都会出现严重的生理紊乱，如睾酮水平低下和线粒体功能障碍，但它们的病理生理学不同。恶病质是由一种原代谢状态驱动的，这种状态受到肿瘤代谢和促炎细胞因子的影响（即白细胞介素-6和肿瘤坏死因子）的影响，这些细胞因子由肿瘤组织直接分泌或由宿主的免疫反应产生。这些因子不仅导致蛋白质和肌肉降解，还导致脂肪分解。

虚弱也与肌少症有着密切的关系和重叠，但这两个术语肯定不是互换的。虚弱更为罕见，代表了老年人在压力下易受伤害的状态。肌少症和虚弱症的共同关键特征是身体功能下降；这两种情况都可能伴随着体重的变化，尽管在虚弱的情况下，体重也可能是增加或减少。弗里德等人描述的虚弱表型（以下五项中三种：虚弱、行动迟缓、体重减轻、疲劳和活动能力下降）涵盖了一种更广泛的情况，可能受到其他老年综合征的影响，包括肌少症、神经认知障碍、情绪障碍和社会经济因素。虚弱、肌少症和恶病质有重要的重叠区域，并且彼此之间有明显的差异，与实体相关的不良结果和脆弱性。表2比较了肌少症、癌症恶病质和虚弱的常见诊断标准。

肌少症与肿瘤预后

在一项包括30项肌少症和不良后果的荟萃分析的综述中，在12种癌症类型（胃癌、肝细胞癌、尿路上皮癌、头颈癌、血液系统恶性肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌）中，所有研究都考察了与总生存率或全因死亡率的关系，肌少症与较差的预后显著相关。肌少症增加了胃癌、尿路上皮癌、结直肠癌和肝细胞癌症的复发和癌症相关死亡的风险。同样，在最近一项关于恶性血液病中肌少症的荟萃分析中，肌少症是死亡率疾病的独立预测因子（HR，1.94）。只有几项荟萃分析专门研究了老年人肌少症与死亡率的关系，但这些研究并不局限于癌症诊断患者。在这些研究中，肌少症与死亡风险增加有关，其影响程度与上述癌症研究相似。

在同一综述中，5项荟萃分析检查了胃癌、食道癌、胃癌或结直肠癌的肌少症和16种术后预后结果。在每种癌症中，肌少症与一种或多种主要术后并发症显著相关。在发现与肌少症和特定术后结果有显著关联的情况下，影响范围从1.35到6.24。肌少症与术后肺部并发症、感染率、再入院率和住院时间密切相关。

肌少症与不良预后的原因

尽管许多研究已经证明了癌症中肌少症和不良后果之间的关系，但只有少数的预先计划被提出来解释这些发现。大多数细胞毒性化疗药物的剂量仅基于身高和体重，不考虑分布体积、药物代谢和清除率的差异。通常，随着年龄的增长，肌肉质量会下降，而脂肪组织会增加。这些身体成分的变化导致亲水性药物（增加分布体积并延长亲水性药物的半衰期）和疏水性药物（减少分布体积，在低白蛋白血症的情况下，增加蛋白结合药物的游离结合分数）的药物动力学变化。这些身体成分的变化导致亲水性药物（增加分布体积并延长半衰期）和疏水性药物（减少分布体积，在低白蛋白血症的情况下，增加蛋白质结合药物的游离分数）的药代动力学变化。

另一种提出的解释是肌少症是癌症相关炎症反应增加的标志。大肠癌癌症（n=2470）诊断前炎症的预警研究（测量中性粒细胞与淋巴细胞比率）与诊断时肌少症相关。肌少症与炎症匹配相结合几乎使结直肠癌癌症的死亡风险增加了一倍（HR，2.43；95%CI，1.79至3.29）。慢性炎症的特征是循环促炎细胞因子增加，伴有功能失调的T调节细胞和T细胞衰老表型增加。这些变化会降低免疫反应，导致免疫衰老。Arrieta等人的一项研究评估了接受紫杉醇-顺铂治疗的非小细胞肺癌癌症患者的炎症标志物与化疗毒性之间的关系。通过血小板淋巴细胞比率和贫血测定，炎症标志物升高与3-4级毒性相关。

结论

癌症身体成分的发展在更好地评估和治疗老年癌症方面具有很大的前景，但身体成分和老年肿瘤学的研究仍有许多悬而未决的问题。癌症和非癌症老年患者的肌肉损失机制或过程有何不同？在肿瘤学中应该如何定义急性呼吸系统综合征？哪些因素和干预改变了与癌症和癌症治疗相关的肌萎缩的不良轨迹？我们如何才能最好地治疗和帮助维持肌肉质量和功能？癌症老年人的护理具有挑战性，即在保持治疗效果的同时，尽可能最好地保持生活质量和功能独立性。在评估患有癌症的老年人时使用身体成分是一个很有前途的场所，可以提供更个性化的肿瘤治疗，最终改善结果。