Nat Commun:探索癌症治疗新思路，构建癌症eRNA表达图谱并揭示其在癌症临床中的应用
2019-10-13 酶美 BioArt
增强子（enhancer）是一类具有调控功能的远端DNA序列，转录自增强子区域的非编码RNA被称为enhancerRNA（eRNA）。迄今为止，在人类不同组织和器官中已检测到数以千计的eRNA。eRNA在基因的表达调控中起着重要的作用：作为增强子激活的标记；作为转录因子复合物的成分参与录调控的过程中。因此，eRNA在疾病的发展与诊疗中备受青睐。然而，eRNA在癌症发生中的表达图谱及应用仍不明朗。
增强子（enhancer）是一类具有调控功能的远端DNA序列，转录自增强子区域的非编码RNA被称为enhancerRNA（eRNA）。迄今为止，在人类不同组织和器官中已检测到数以千计的eRNA。eRNA在基因的表达调控中起着重要的作用：作为增强子激活的标记；作为转录因子复合物的成分参与录调控的过程中。因此，eRNA在疾病的发展与诊疗中备受青睐。然而，eRNA在癌症发生中的表达图谱及应用仍不明朗。
德克萨斯大学休斯敦健康研究中心的韩冷、李文博课题组合作在Nature Communications上在线发表题为“Transcriptionallandscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy incancer”的研究。该研究构建了迄今为止最完整的癌症eRNA图谱并揭示了eRNA在癌症临床中的潜在应用。
该项研究通过检测eRNA在约1万名癌症病人（美国癌症基因图谱计划，TheCancer Genome Atlas，TCGA）及约1000个癌症细胞系（癌细胞系百科全书，CancerCell Line Encyclopedia，CCLE）中的表达构建了目前为止最全面的癌症eRNA图谱，揭示了eRNA的癌症特异性表达/癌症种系特异性表达的特征（图1），同时强调了eRNA作为生物标记物在不同类型癌症临床上的应用。通过研究eRNA与转录因子之间的共表达关系，发现eRNA的特异性表达与转录因子特异性调控密切相关。通过分析eRNA与编码基因之间的基因组距离及表达相关性并结合多组Hi-C数据加以佐证，该研究构建了eRNA的调控网络，揭示了eRNA在调控致癌信号通路及调节癌症临床治疗基因中的关键作用。此外，该研究通过调查eRNA与抗癌化合物（癌症治疗反应数据库，CancerTherapeutics Response Portal ，CTRP；癌症基因组学药物敏感数据库，Genomicsof Drug Sensitivity in Cancer，GDSC）之间的关系，首次证实eRNA可影响癌症细胞对抗癌药物的敏感性和抵抗性，且该影响可能会关联到相关的一条或多条癌症信号通路。
该研究进一步证实致癌基因NET1相关的eRNA，NET1e，具有促进乳腺癌增殖的作用。特异性靶向NET1e可以降低乳腺癌细胞的增殖速度并改善抗癌药物BEZ235及Obatoclax的敏感度。该研究建立了首个eRNA数据库（eRic，https：//hanlab.uth.edu/eRic/），包含了eRNA表达、调控、临床相关性及药物敏感性的各种信息，以方便读者查阅。
这项研究拓展了该领域对癌症基因转录调控的认知，探索了基于靶向eRNA的癌症治疗及联合治疗方案，开拓了癌症治疗新思路。
据悉，张朝、Joo-Hyung Lee和阮航博士为该论文的共同第一作者，韩冷和李文博教授为本文的共同通讯。韩冷教授研究组（实验室网站https：//med.uth.edu/bmb/labs/han/labnews/）长期致力于利用生物大数据研究癌症等复杂疾病的致病机理。
其研究团队利用TCGA等大规模数据深入研究了癌症的发生机制和药物反应，以通讯作者身份在Nature Metabolism， Nature Immunology， Nature Commutations，Journal of the National Cancer Institute， Trends in Cancer， Cell Systems， Cell Reports等杂志发表多篇论文，被引用超过8000次。现有博士研究生及博士后职位空缺，欢迎感兴趣的同学加盟（leng.han@uth.tmc.edu）。
李文博教授课题组主要关注非编码RNA在染色体水平上对基因表达的调控，以及对染色体三维高级结构的作用。同时也关注非编码RNA在癌症和其他疾病中的异常变化导致的病态表型。
原始出处：
Zhang Z1, Lee JH1, Ruan H1,et al.Transcriptional landscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy in cancer.Nat Commun. 2019 Oct 8;10(1):4562. doi: 10.1038/s41467-019-12543-5.
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