Redox Biol：人类和小鼠炎症巨噬细胞对血红素的独特代谢反应—一氧化氮的作用

炎症的激活与巨噬细胞中的代谢重编程紧密相关。巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，在抵御病原体和维持体内稳态方面发挥着关键作用。然而，巨噬细胞的功能不仅限于免疫防御，它们还在组织修复和重塑中扮演重要角色。这些功能的多样性部分是由于巨噬细胞能够根据微环境的不同信号进行代谢重编程，从而表现出不同的功能表型。近年来的研究表明，巨噬细胞在炎症状态下会经历显著的代谢变化，这些变化与它们的功能密切相关。

含铁的四吡咯血红素是一种重要的分子，能够影响巨噬细胞的代谢状态和功能。在小鼠巨噬细胞中，血红素可以诱导促氧化和促炎作用，表现为增加氧化应激和炎症因子的释放。然而，与此相反，在人体巨噬细胞中，血红素与向抗炎表型的极化相关，显示出其能够促进抗炎基因的表达。这种物种间的差异提示血红素在调节巨噬细胞功能方面可能具有复杂的机制。

在当前的研究中，我们比较了血红素和典型的Toll样受体（TLR）4配体脂多糖（LPS）在人体和小鼠巨噬细胞中的调节反应，特别关注细胞生物能量的改变。LPS是一个已知的强效促炎剂，能够通过TLR4信号通路激活巨噬细胞，诱导大量促炎基因的表达。在我们的实验中，大量RNA测序分析表明，血红素在人体巨噬细胞中引发了抗炎转录谱，而LPS则引发了经典的促炎基因反应。

更为有趣的是，当血红素与LPS共同刺激时，人体和小鼠巨噬细胞表现出了相反的调节模式。在LPS刺激的小鼠巨噬细胞中，血红素显著抑制了氧化磷酸化并上调了糖酵解，这表明血红素在这些细胞中通过改变代谢途径来调节炎症反应。与此相反，在人体巨噬细胞中，血红素并没有导致类似的代谢改变，这提示血红素的作用可能受到物种特异性因素的影响。

我们的研究进一步探讨了这些物种特异性差异背后的机制。结果表明，这些差异关键依赖于在炎症小鼠巨噬细胞中生成的一氧化氮（NO）。在小鼠中，NO的生成是由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）介导的，而在人体巨噬细胞中，这一过程并不显著。为了验证NO在这一过程中所起的作用，我们在小鼠巨噬细胞中使用了iNOS抑制剂，并在人类巨噬细胞中使用了药理学NO供体。结果显示，NO确实是导致血红素在这些细胞中产生相反效应的关键因素。

我们的研究结果表明，NO对于血红素在巨噬细胞中的免疫调节作用至关重要。在小鼠巨噬细胞中，NO的存在使得血红素能够抑制氧化磷酸化并促进糖酵解，从而增强促炎反应。而在人类巨噬细胞中，由于缺乏NO，血红素则倾向于诱导抗炎基因的表达。这一发现揭示了血红素在不同物种中的复杂作用机制，并强调了代谢途径在调节免疫反应中的重要性。

总之，我们的研究不仅揭示了血红素在巨噬细胞功能调节中的双重角色，还强调了NO在其中的关键作用。这些发现为理解巨噬细胞的代谢重编程提供了新的视角，并可能为未来开发新的免疫调节策略提供理论基础。

参考文献：

Pradhan P, Vijayan V, Liu B, Martinez-Delgado B, Matamala N, Nikolin C, Greite R, DeLuca DS, Janciauskiene S, Motterlini R, Foresti R, Immenschuh S. Distinct metabolic responses to heme in inflammatory human and mouse macrophages - Role of nitric oxide. Redox Biol. 2024 May 13;73:103191. doi: 10.1016/j.redox.2024.103191. Epub ahead of print. PMID: 38762951.