咳嗽不注意 后果很严重！

35岁男性，因“间断咳嗽8年，面黄、眼黄1年余”入院。根据患者病史及特点，本例患者肺动脉高压的诊断是成立的，但肺动脉高压是原发性的还是继发性的？如果是继发性的其原发病是什么？黄疸是由于肝细胞缺血、坏死变性所致，还是其他原因所致？看不同级别医生如何对这些问题进行讨论——

患者黄某，男性，35岁，因“间断咳嗽8年，面黄、眼黄1年余”于2007年2月26日入院。

现病史：患者8年前（1999年）因咳嗽及一过性晕厥在我院及中山大学附属医院经检查发现“肺炎、心影增大、肺动脉高压”，当时测肺动脉压达50mmHg，经抗感染治疗后咳嗽消失，未进一步检查及治疗。4年前（2003年）“感冒”后再次出现咳嗽及活动后气促，并逐渐加重，但无咯血、胸痛、间歇性跛行，无发热、关节疼痛、皮疹、脱发等，在我院住院发现肺动脉压明显升高；之后转广东省人民医院住院，经检查为“原发性肺动脉高压”，当时肺动脉压达120mmHg，予以“万艾可（枸橼酸西地那非片）及华法林”等治疗后咳嗽、气促症状逐渐减轻。2年前复查心脏彩超示“肺动脉压65mmHg”，之后停“万艾可”等药物改为“贝前列腺素钠片及合心爽（地尔硫）”继续治疗，仍间有咳嗽，运动耐受能力较前稍有下降，剧烈运动后有气促。近1年余来无明显诱因出现脸面部及眼部黄疸，间有尿黄及双下肢轻度水肿，无食欲下降，无恶心、呕吐，无腹痛、黑便，无皮肤瘙痒、酱油尿，无夜间阵发性呼吸困难。曾作肝功检查发现黄疸指数及结合、非结合胆红素升高，肝转氨酶及肝炎标志物未见异常，经对症治疗未见明显好转，遂于今日到我院作进一步诊治。起病后精神、睡眠、胃纳尚可，大便正常，体重无明显变化。

家族史：父母健在，兄弟姐妹健康，女儿5岁发现“肺动脉高压及房间隔缺损”（具体不详）。

入院查体：体温36.9℃，脉搏75次／分，呼吸20次／分，血压96／77mmHg。神志清，呼吸平顺，可平卧。皮肤、巩膜中度黄染。口唇发绀，颈静脉怒张。胸廓对称，双肺呼吸音清，未闻及啰音。心前区无隆起，无震颤，心界双侧扩大，心率85次／分，律不齐，心音强弱不等，P 2亢进分裂，胸骨左缘第4、5 肋间可闻SM 3／6 级杂音，脉搏短绌。腹软，无压痛，肝右肋下2横指，质中，无压痛，肝颈静脉回流征阳性，移动性浊音阴性，肝、肾区无叩痛。双下肢胫前轻度凹陷性水肿，双侧足背动脉搏动正常。

入院诊断：原发性肺循环高压。

2004‐4‐13 广东省人民医院心脏彩超示：肺动脉高压（重度），二尖瓣关闭不全（轻度），三尖瓣关闭不全（中度）。

2006‐10‐28 中山市小榄人民医院心脏彩超：右房、右室增大，肺动脉增宽，肺动脉高压（中），PASP 73mmHg，三尖瓣关闭不全，三尖瓣后叶体部瓣裂可疑，左心收缩及舒张功能正常。

2007‐1‐31 中山市小榄人民医院血常规：白细胞3.7×10 9／L，血红蛋白及血小板正常。肝功：ALT 41U／L，AST 71U／L。AFP（－），HBs‐Ab（＋／－）。UA 486μmol／L。腹部B 超提示：肝回声细密，肝右叶中强回声团，考虑血管瘤可能，建议进一步检查；胆、脾未见异常；右肾小结石，左肾未见异常。

血常规：WBC 3﹒8 ×10 9／L，RBC 4﹒70 ×10 12／L，Hb 164g／L，MCV 98﹒9fl，MCH 34﹒9pg，PLT 122 ×10 9／L。尿常规：尿蛋白（＋），尿胆原（＋），尿胆红素（＋）。血气分析：pH 7﹒494，PaCO 2 30﹒4mmHg，PaO 2 52﹒2mmHg，SaO 2 89﹒9%，肺泡动脉氧分压差60.6mmHg，余未见异常。生化：未见异常。DIC 套餐：Fbg（纤维蛋白原）11.3秒，PT 14﹒7秒，PT‐INR 1﹒29，APTT 40﹒7秒，TT 22﹒6秒，Fbg：C 1﹒89g／L。D‐二聚体：454μg／L。尿酸504mmol／L。血脂：CH、TG均正常，HDL‐C 1﹒6mmol／L，LDL‐C 1﹒3mmol／L。肝功能全套：T‐BIL 116﹒4μmol／L，I‐BIL 49﹒6μmol／L，D‐BIL 66﹒8μmol／L，ALP 196﹒0IU／L，GGT 255IU／L，A／G 1﹒1，AST 71IU／L，TBA 145﹒8μmol／L，ALT、TP、ALB、GLO 均正常。肿瘤标志物：CA‐199 44﹒71U／ml，CA‐153 38﹒4U／ml，CEA 3﹒5μg／L，CA‐125、PSA、AFP 均正常。α‐L‐岩藻糖苷酶：29.3U／L。CHE 6290U／L。风湿三项：RF 20IU／L，CRP 0﹒0mg／L。血沉正常。补体：C3 0﹒70g／L，C4 正常。TPHA、USR、ds‐DNA 均（－）。HIV‐Ab（－）。肝炎免疫全套正常。肝吸虫卵（－）。新甲状腺功能五项：FT 3、FT 4、STSH、rT 3均正常，甲状腺球蛋白抗体34.177（＋），甲状腺过氧化物酶抗体36.338（＋）。心电图示：心房颤动，完全性右束支传导阻滞，右心室肥大。胸片：双肺纹理增多，其内未见实质性病变，双肺淤血征；心影呈普大型，重度增大，心胸比率0.80，以右室增大明显；肺动脉段隆突，右下肺动脉明显增粗，且见截断征，最粗处约3.7cm；双膈面光滑，肋膈角锐利；结论：心影呈普大型，重度增大，结合临床病史符合肺动脉高压X 线征象。胸部＋上腹部CT 平扫＋增强：肺动脉增粗，符合原发性肺动脉高压；上腹部CT 平扫未见明显异常。腹部B 超：①肝肿大，肝静脉扩张，胆囊壁增厚；②脾及胰未见明显异常；③未见明显腹水。眼科查眼底：双侧眼底检查未见异常。

覃善君住院医师：汇报病史（略）。本例有如下特点：①中年男性，反复出现咳嗽、活动后气促，曾有过一过性晕厥，近1年余来出现眼黄、脸黄；曾因此在外院诊断为“原发性肺动脉高压”，使用“万艾可及华法林”治疗有效。②其女儿5岁时发现“肺动脉高压及房间隔缺损”。③入院查体：皮肤、巩膜中度黄染，口唇发绀；颈静脉怒张；双肺呼吸音清，未闻及啰音；心前区无隆起，无震颤，心界双侧扩大，P 2亢进分裂，胸骨左缘第4、5 肋间可闻SM 3／6 级杂音；肝右肋下2 横指，质中，无压痛，肝颈静脉回流征阳性，移动性浊音阴性；双下肢胫前轻度凹陷性水肿。④辅助检查：多次检查心脏彩超、CT 均提示“肺动脉高压”。综合上述特点，本例患者肺动脉高压的诊断应该是成立的，但肺动脉高压是原发性的还是继发性的？如果是继发性的其原发病是什么？黄疸是由于肝细胞缺血、坏死变性所致，还是其他原因所致？请各位医生讨论。

袁国奇副主任医师（影像科）：从胸部CT 片上看并结合病史，符合原发性肺动脉高压；上腹部CT 平扫未见明显异常。

王焕侠副主任医师（B 超室）：从B 超影像学上看，本例腹部B 超显示：①肝肿大，肝静脉扩张，胆囊壁增厚；②脾及胰未见明显异常；③未见明显腹水。符合淤血肝的表现。而本例在外院也曾行心脏彩超检查，结果为：右房、右室增大，肺动脉增宽，肺动脉高压（中），PASP 73mmHg，三尖瓣关闭不全，三尖瓣后叶体部瓣裂可疑，左心收缩及舒张功能正常。

骆嘉华住院医师：根据患者病史、临床表现及辅助检查，本例诊断肺动脉高压基本明确，但需鉴别原发性与继发性。患者为中年男性，发病有家族史，考虑原发性可能性大，可作右心导管检查进一步明确诊断。患者黄疸考虑是由于长期肺动脉高压引起右心功能不全，导致肝淤血引起肝细胞损伤所致。

国泽延主治医师：本例为少见病例，根据外院及本院检查结果，结合病史、症状及体征，本例诊断为肺动脉高压明确。同时其女儿也存在着肺动脉高压，须注意有无遗传性因素所致的肺动压高压。黄疸考虑为肝淤血所致。

陈钟欣主治医师：根据病史、体征及相关检查，本例诊断为原发性肺动脉高压明确，若要进一检查可行右心导管检查。

李新住院医师：同意上述各位医师的意见。想请教一下消化内科的吕主任，该患者的黄疸是否由于肝细胞缺血、坏死变性所致？

吕建忠副主任医师：本例患者有肺动脉高压，继而出现右心衰竭，以致体循环淤血（包括肝淤血），最后引起充血性肝损害；多表现为间断性黄疸，故缺氧也是肝细胞损害的原因之一，一般表现为ALT 轻度升高，以及非结合胆红素、结合胆红素、碱性磷酸酶、胆汁酸等升高。本例还须注意与药源性黄疸鉴别，药源性黄疸一般见于以下三种情况：①剂量依赖型；②非剂量依赖型；③免疫相关型。药源性黄疸多有转氨酶明显升高，而本例转氨酶无明显升高，且所服药物一般也不引起肝损害，故本例黄疸以肝淤血所致可能性大。

邹达良主治医师：本例根据病史、体征及相关检查，基本可排除其他原因所致的肺动脉高压，考虑以原发性肺动脉高压可能性大；但患者女儿已发现有“肺动脉高压及房间隔缺损”，故需与家族性肺动脉高压鉴别。可作右心导管检查及其家族作相关遗传基因检查以鉴别。

王建军副主任医师：本例特点：中年男性，其女儿患有“肺动脉高压及房间隔缺损”，体征、CT、B 超结果均支持肺动脉高压，并导致右心功能不全。故本例考虑原发性肺动脉高压的可能性大，但需注意与家族性肺动脉高压鉴别。至于黄疸的原因，药源性黄疸支持点不多，故可能性不大；考虑黄疸为肝淤血所致。请主管医生钟医生作进一步陈述。

钟伟济主治医师：特发性肺动脉高压（IPAH），原称“primary pulmonary hypertension，PPH”，我国既往翻译为“原发性肺动脉高压（PPH）”，实际上应该翻译为“原发性肺循环高压”，现在主张修改为“特发性肺动脉高压（IPAH）”，指不明原因的肺动脉高压，是一个排除诊断。肺循环高压诊断分：①肺动脉高压；②肺静脉高压；③与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺循环高压；④慢性血栓和（或）栓塞性肺循环高压；⑤混合性肺循环高压。其中肺动脉高压又分为：①特发性肺动脉高压；②家族性肺动脉高压；③相关因素所致：胶原性血管病‐BMP RI、分流性先天性心内畸形、门静脉高压、HIV 感染、药物／毒性物质及其他；④新生儿持续肺动脉高压；⑤因肺静脉和（或）毛细血管病变所导致的肺动脉高压。静息时肺动脉收缩压超过30mmHg，或者肺动脉平均压超过20mmHg，或活动时肺动脉平均压超过30mmHg 即可诊断为肺动脉高压。本例根据患者的发病特点、症状、体征及本院与外院的相关检查，肺动脉高压的诊断是明确的，至于为何种原因导致肺动脉高压，可从图2 的诊断流程图得到启示。

图2 肺动脉高压诊断流程

从本例患者的病史、症状、体征及相关检查，目前可基本排除药物／毒性化合物、左心系统疾病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、肺水肿、胸腔积液、胸廓畸形、睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性血栓性肺动脉高压、肺动脉畸形、结缔组织疾病、肺血管炎、自身免疫性甲状腺炎、HIV 感染、门静脉高压、甲状腺疾病、镰状细胞病等所致的继发性肺动脉高压；因该患者女儿已发现有“肺动脉高压及房间隔缺损”，故尚不能排除家族性肺动脉高压，必要时可行基因检查以鉴别；但本例以特发性肺动脉高压可能性最大。

至于肺动脉高压的治疗可从以下三大方面进行：①基础疾病和诱发因素的治疗；②常规治疗；③针对肺动脉高压的特殊治疗。常规治疗包括：使用华法林、氧疗、利尿剂、地高辛、预防／治疗呼吸道感染等。应用华法林时PT‐INR 的目标值是1.5～2.5；氧疗须维持患者血氧饱和度在90%以上；使用地高辛时要严密监测患者血药浓度，尤其是肾功能受损者。使用常规治疗的同时还要关心并指导肺动脉高压患者及其亲属的生活习惯，环境及心理健康，对于患者的预后很重要。针对肺动脉高压的特殊治疗包括下列几类药物：①钙离子通道拮抗剂（CCB）；②前列环素类药物；③内皮素受体拮抗剂；④磷酸二酯酶抑制剂；⑤一氧化氮和精氨酸；⑥联合治疗。在使用钙离子通道拮抗剂时须先行血管反应性试验，血管反应性试验是评估每一位PAH 患者的重要内容。对血管扩张剂反应敏感的特发性肺动脉高压患者，长期应用CCB，可以提高生存率。特发性肺动脉高压血管扩张剂急性血管反应试验的阳性标准为：肺动脉压力至少下降10mmHg 并降至≤35mmHg，不伴有心脏输出量下降（欧洲心脏病协会）；但此标准仍存在争议。大量证据表明静脉依前列醇或吸入一氧化氮是血管扩张试验中优先选择药物，而静脉用腺苷则在特定情况下或者上述两种药物缺乏时使用。只有在短效血管扩张剂急性测试中肺动脉压力和肺血管阻力真正下降的患者，才可进一步选择口服CCB 进行测试，CCB 以硝苯地平、地尔硫和氨氯地平使用最为广泛。前列环素类药物包括：①静脉用依前列醇；②皮下注射用曲前列环素；③吸入性伊洛前列环素；④口服贝洛前列环素。内皮素受体拮抗剂以环氧波司为代表。磷酸二酯酶抑制剂以西地那非为代表。由于作用机制不同，以上药物联合应用时可以发挥对治疗的叠加作用，药物联合应用不仅可以增强疗效，还能够降低每种药物的使用剂量，从而降低毒副作用。综合上述治疗措施，可按图3的治疗流程操作。

图3 肺动脉高压的治疗流程操作

于斌副主任医师做总结发言：首先我们应搞清楚肺循环高血压、肺动脉高压及特发性肺动脉高压三个概念。肺循环高血压是指包括肺动脉高压、肺静脉高压、混合性肺循环高压的总称，整个肺循环，任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均可称为肺循环高压。肺动脉高压是指肺动脉血压增高而肺静脉压力正常，主要原因是肺小动脉原发病变而导致的肺动脉阻力增加，表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力在正常范围内，所以需要肺毛细血管楔压正常（＜15mmHg）才能诊断。特发性肺动脉高压是没有发现任何原因，包括遗传、病毒和药物而发生的肺动脉高压，也需要排除肺静脉压力增高。2003年威尼斯会议对肺循环高血压诊断分类标准进行修订，具体详见表2。

表2 2003年威尼斯会议肺循环高压临床诊断分类

根据表2 所示的肺循环高压临床诊断分类原则，我们应废弃使用“原发性肺动脉高压”、“无法解释的肺动脉高压”、“继发性肺动脉高压”等诊断名词。

至于诊断方面，肺动脉高压的临床症状没有特异性，对出现气促、晕厥、胸痛等症状而不能用常见心、肺疾病解释时，应想到肺动脉高压可能，尽早进行超声心动图筛查。超声心动图是筛查肺动脉高压重要的无创检查手段，如果超声心动图显示三尖瓣反流速度＞2.5m／s，或者右房、右室扩大等高危征象，或估测静息状态肺动脉收缩压≥30mmHg 时应考虑肺动脉高压可能，应进一步进行右心导管检查；如估测的肺动脉收缩压≥40mmHg，则基本可以明确患者存在肺动脉高压，但是不能根据超声心动图检查结果直接确诊肺动脉高压。本例患者多次做超声心动图均示肺动脉收缩压＞40mmHg，基本可以明确该患者存在肺循环高压，但属于哪一类型的肺循环高压，应做如下鉴别：肺动脉高压：该患者应进一步完善右心导管检查。如在海平面状态下，静息时，右心导管检查肺动脉收缩压＞30mmHg 和（或）肺动脉平均压＞25mmHg，或者运动时肺动脉平均压＞30mmHg，且肺毛细血管嵌顿压（PCWP）＜15mmHg，则该患者可明确诊断为肺动脉高压。根据本例患者的病史、临床表现及相关检查，基本可排除肺动脉高压的以下亚类：

1﹒因肺静脉和（或）毛细血管病变所导致的肺动脉高压

（1）肺静脉闭塞病：肺静脉闭塞病是一种少见病，具体病因不明，诱因有感染、毒素、血栓、自身免疫病等；临床无特异表现，可有呼吸困难、乏力、慢性咳嗽、发绀、胸痛、端坐呼吸（比特发性肺动脉高压常见）、咯血等；体征有胸腔积液、杵状指等；CT 上表现为小叶中心分布的毛玻璃样改变，小叶间隔增厚，淋巴结肿大。目前国外学者建议应采用新的临床标准诊断肺静脉闭塞病：①严重的肺动脉高压；②肺水肿的影像学表现；③肺动脉阻塞压（PAOD）正常。但很多肺静脉闭塞病并不都具备这“三联症”，其最后确诊依靠肺活检。另外，肺静脉闭塞病应用扩血管药物后可能导致病情加重，且预后不良（多在症状出现后几个月到3年内死亡）。这些与本例患者有很多不符之处。

（2）肺毛细血管瘤：这也是一种少见病，本例患者的病史、临床表现及胸部CT 等相关检查均不支持肺毛细血管瘤的诊断，必要时可完善血管造影以排除。

2﹒相关因素所致肺动脉高压 患者无关节疼痛、皮疹等表现，自身抗体检测未见异常，不支持胶原性血管病；患者心脏彩超所见可排除分流性先天性心内畸形；患者腹部B 超未见脾肿大及明显腹水，不支持门静脉高压；患者否认冶游史及吸毒史，且HIV‐Ab 阴性，不支持艾滋病；患者未服用过减肥药，非在印刷厂或加油站等经常接触油类物品的岗位工作，不支持药物／毒性物质所致的肺动脉高压；患者甲状腺无肿大，甲状腺功能检查未见明显异常，不支持甲状腺疾病；患者无同部位的反复出血（如鼻出血、咯血、血尿等），无体表皮肤毛细血管扩张，无阳性家族史，不支持遗传性出血性毛细血管扩张症，必要时可完善血管造影以排除；患者无脾切除史等。因该患者女儿已发现有“肺动脉高压及房间隔缺损”，故尚不能排除家族性肺动脉高压，必要时可行基因检查以鉴别。如经完善一系列相关检查仍没有发现任何原因，包括遗传，病毒和药物而发生的肺动脉高压，则可诊断为特发性肺动脉高压。

3﹒左心疾病相关性肺循环高血压 患者的心脏听诊、心电图及心脏彩超检查结果不支持。

4﹒与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺循环高血压 患者无桶状胸等肺气肿体征，血气分析未见二氧化碳分压升高，结合胸片所见不支持慢性阻塞性肺疾病，建议完善肺功能检查，以了解患者有无各种通气障碍；胸部CT 所见不支持间质性肺病；经询问患者老婆，该患者夜间仅轻度、间歇性打鼾，无白天嗜睡、高血压、肥胖、颈围粗、下颌短小等表现，不太支持睡眠呼吸暂停低通气综合征，可完善多导睡眠监测以排除；另外，根据病史、临床表现及相关检查，肺泡低通气综合征、慢性高原病及肺泡‐毛细血管发育不良也基本可排除。

5﹒慢性血栓和（或）栓塞性肺循环高血压 本例患者无骨折、创伤、手术、恶性肿瘤及血吸虫疫区居住史等形成肺栓塞的危险因素，无胸痛、咯血等肺栓塞的临床表现，无下肢肿胀、周径增粗、疼痛或压痛、皮肤色素沉着及间歇性跛行等下肢深静脉血栓形成的临床表现，D‐二聚体＜500μg／L，结合胸部CT 未见肺动脉充盈缺损性改变等检查结果，本例不支持慢性血栓和（或）栓塞性肺循环高血压，必要时可进一步完善CT 肺动脉造影、肺通气灌注显像、肺动脉造影等检查以排除。

6﹒混合性肺循环高血压 根据病史、临床表现及相关辅助检查本例不支持类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴血管瘤、血管压迫（腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎）等诊断。

综上所述，本例以特发性肺动脉高压或家族性肺动脉高压的可能性大，其中个人认为又以家族性肺动脉高压的可能性较大（在排除已知的引起肺动脉压力升高的疾病后，若在一个家系中发现2个或2个以上的肺动脉高压患者，可考虑诊断为家族性肺动脉高压，但应注意某些致病因素或环境因素也可以使一个家系中出现多个肺动脉高压的患者，所以在诊断家族性肺动脉高压前必须将可能引起肺动脉高压的其他因素逐一排除，以避免将相关因素引起的肺动脉高压误诊为家族性肺动脉高压）。当然，该患者要最后确诊家族性肺动脉高压还需完善以下检查：首先是完善右心导管检查以明确肺动脉高压的诊断；其次是完善肺功能、多导睡眠监测、肺动脉造影（必要时）等检查将可能引起肺循环高压的其他因素逐一排除；最后需完善相关基因学检测。另外，我还建议该患者完善六分钟步行距离试验，这是评价肺动脉高压患者活动耐量状态最重要的检查方法，也是对其预后及治疗效果的关键评估方法。

治疗方面，肺动脉高压的传统治疗是肺动脉高压治疗的基石，特殊治疗应建立在规范传统治疗上。钙离子拮抗剂只能应用于急性血管扩张药物试验敏感的肺动脉高压患者。并且应用1～2年后还应再次进行急性血管扩张药物试验重新评价敏感性，只有长期敏感者才能继续应用。建议口服波生坦和吸入性伊洛前列素作为治疗特发性肺动脉高压的一线治疗药物。药物治疗无效的患者应该积极建议患者进行房间隔造口术或者肺移植治疗。

本例患者入院后予以氧疗、抗凝、利尿、控制心室率、护肝、降低肺动脉压等治疗后，咳嗽、气促消失，眼黄、脸黄好转，血压正常，双下肢水肿消失，病情好转出院。患者出院后一直服用华法林、利尿剂、地高辛、贝洛前列环素、万艾可等药物治疗，无咳嗽、气促，黄疸、双下肢水肿基本消失，复查B 超示肝肿大好转，心脏彩超检查示肺动脉压为46mmHg，能耐受一般体力劳动。