【论著】| 胃癌同时性肝转移肝切除的疗效及预后分析

［摘要］  背景与目的：

胃癌同时性肝转移（gastric cancer with synchronous liver metastases，GCLM）患者是否接受肝切除仍存在争议。本研究通过分析GCLM患者的临床病理学特征及治疗方式，探究其与患者预后的关系，希望为该病的临床治疗及预后评价提供参考依据。方法：回顾性分析2006年3月—2018年8月复旦大学附属肿瘤医院收治的经术后病理学检查诊断为胃腺癌，影像学检查提示伴有肝转移的患者资料，包括性别、年龄、原发灶大小、部位、浸润深度、淋巴结转移、分化程度、肝转移灶大小、分布、数目、治疗方法及甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等肿瘤标志物水平，并进行随访。采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者的总生存期（overall survival，OS），用log-rank检验进行单因素分析，COX回归模型进行多因素分析，探究影响GCLM患者生存的独立预后因素，通过亚组分析筛选最佳的肝切除对象。结果：79例纳入本研究的GCLM患者的中位发病年龄为63岁，男女比例为5.58∶1.00。中位OS为11个月，1、3和5年OS率分别为46.0%、23.3%和6.9%。单因素分析结果显示，影响OS的因素包括胃原发灶大小、分化程度、肝转移灶的分布、确诊时血清AFP水平及肝切除。多因素分析结果显示，影响OS的独立危险因素为双叶肝转移（HR=37.253，P=0.008），保护因素为肝切除（HR=0.149，P = 0.044）。进一步亚组分析显示，对转移灶最大直径 ≤3 cm、单发肝转移灶、单叶转移、确诊时血清AFP及CEA水平正常者，肝切除有可能改善其OS。结论：回顾性研究表明肝切除有可能改善部分GCLM患者的预后。

在全球范围内，胃癌是癌症相关死亡的主要原因之一^［1］。因为缺乏特异性的症状，许多患者在初诊时已是晚期^［2-4］。肝脏是胃癌最常见的远处转移部位，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南推荐了许多替代疗法及多学科治疗方案，包括系统性化疗、肝动脉化疗栓塞、射频消融、分子靶向治疗、支持治疗及其他姑息治疗。最近一些证据表明，对胃癌和肝转移同时进行R0切除能够提高胃癌同时性肝转移（gastric cancer with synchronous liver metastases，GCLM）患者的生存率^［5-6］。目前，对GCLM患者是否进行肝切除仍存在争议^［7］，因为GCLM患者都有其各自的临床病理学特点，存在其他远处转移、广泛淋巴结转移、双侧多发转移或严重内科合并症的GCLM患者不适合肝切除^［8］。因此，筛选最佳的肝切除对象尤为关键。本研究回顾性分析79例GCLM患者的临床病理学资料，探讨影响预后的因素及肝切除的疗效，旨在为GCLM的治疗模式探索提供参考。

1 资料和方法

1.1  一般资料

收集复旦大学附属肿瘤医院2006年3月—2018年8月收治的GCLM患者的临床资料并进行分析。纳入标准：① 病理学检查确诊为胃腺癌，经影像学或病理学检查证实为肝转移；② 临床诊疗记录及后续随访资料完整。排除标准：① 胃癌除肝转移外还伴有其他脏器转移，如肺、卵巢、腹膜转移（纳入的患者均在术中或探查后发现无腹膜转移）；② 患有其他部位原发性肿瘤；③ 其他病理学类型的胃癌（图1）。

图1 研究设计及患者筛选流程图

Fig. 1  The flow chart of study design and patient inclusion

1.2  观察指标和治疗情况

观察指标包括性别、年龄、胃癌原发灶大小及部位、分化程度、淋巴结转移、浸润深度、肝转移灶大小及分布、是否肝切除等。术后TNM分期参照美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）胃癌第8版TNM分期标准。79例GCLM患者中，胃切除联合肝切除者34例（43%），单纯胃切除者22例（28%），开腹探查者23例（29%）。参照NCCN胃癌临床实践指南（2022年第2版），患者术后均根据其身体情况行化疗、肝动脉化疗栓塞、射频消融或分子靶向治疗等综合治疗，小部分患者行新辅助化疗，化疗方案以铂类药物、5-氟尿嘧啶及紫杉类药物为主。

1.3  随访

通过术后定期复查、电话或短信的方式随访，随访起始时间定义为首次诊断为胃癌同时性肝转移的时间，随访时间截至2020年9月或患者死亡。

1.4  统计学处理

所有数据采用SPSS 25.0软件进行统计分析，采用log-rank检验进行生存分析，Kaplan-Meier法进行单因素分析，COX比例风险回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1  临床病理学特征

成功纳入的患者共79例，男性67例（85%），女性12例（15%）。中位发病年龄为63（42~79）岁，其中≤60岁的为31例（39%），＞60岁的为48例（61%）。肝切除患者34例（43%），未行肝切除患者45例（57%）。所有患者均为同时性肝转移，无腹膜转移。患者的临床病理学特征见表1。

2.2  GCLM患者预后相关因素分析

79例GCLM患者中位总生存期（overall survival，OS）为11个月，1、3和5年OS率分别为46.0%、23.3%和6.9%。单因素分析显示，影响预后的因素包括原发灶大小（P=0.046）、分化程度（P=0.001）、肝转移灶的分布（P=0.038）、确诊时血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平（P＜0.001）及肝切除（P＜0.001），而年龄、性别、原发灶的部位、浸润深度、淋巴结转移、肝转移灶的大小和数目以及确诊时血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平与GCLM患者预后无关（P＞0.05）。多因素分析显示，肝转移灶的分布（HR=37.253，P=0.008）及肝切除（HR=0.149，P=0.044）是影响GCLM患者OS的独立预后因素（表2，图2）。

图2  部分预后变量的生存曲线

Fig. 2 Survival curves for several prognostic variables

2.3  肝切除对GCLM患者预后的影响

根据是否行肝切除将79例患者分为两组，肝切除组34例和非肝切除组45例。肝切除组与非肝切除组患者1、3及5年OS率分别为63.3%、45.7%、32.0%和30.3%、9.1%、3.0%，两组患者中位OS分别为35和 8个月。亚组分析结果显示，转移灶的最大直径≤3 cm、单发肝转移灶、单叶转移、确诊时血清AFP及CEA水平正常的亚组，肝切除有可能改善其OS（图3）。

图3  79例胃癌同时性肝转移患者预后的亚组分析

Fig. 3 Overall survival by subgroup analysis of 79 patients with gastric cancer with synchronous liver metastases

3 讨　　论

随着胃镜筛查的普及和治疗手段的发展，胃癌患者的预后有了显著改善。胃癌同时性肝转移发生率为2.0%~9.6%，低于结直肠癌。胃癌肝转移目前有手术、姑息化疗、射频消融等治疗方法，但大多数患者的治疗效果并不理想。REGATTA试验结果表明，与单纯化疗相比，姑息性切除加化疗并不能提高Ⅳ期胃癌患者的OS率，这让人质疑手术在转移性胃癌中的价值^［9］。鉴于新出现的证据证明肝转移灶切除对少数转移性胃癌患者有益^{［4，10-13］}，我们对胃癌同时性肝转移患者进行了回顾性分析。

研究^［5-6］表明，胃癌同时性肝转移患者接受肝切除后的OS率显著提高。本研究34例GCLM患者同时行根治性胃切除和肝切除，中位生存时间为35个月，1、3及5年的OS率分别为63.3%、 45.7%和32.0%。多因素分析发现，肝切除及肝转移灶的部位是GCLM患者的独立预后因素。值得注意的是，目前的研究结果应该考虑到它的局限性。在本研究中，我们仅根据患者是否行肝切除分为肝切除组和非肝切除组，未考虑新辅助化疗或胃切除等混杂因素对研究结果的影响。

由于肝切除并不适用于所有的GCLM患者，因此，患者筛选在GCLM治疗中尤为关键。由于缺乏胃癌肝转移手术治疗的随机对照临床研究，目前还没有明确的患者选择标准。我们的亚组分析结果显示，单个肝转移灶、肝转移灶直径≤ 3 cm及单叶分布的患者更适合行肝切除。Ochiai等^［14］报道，在没有原发胃癌浆膜侵犯的患者中，应该尝试肝切除。就肝转移病灶的数量和大小而言，文献^［15-16］报道，孤立转移或直径＜3 cm的肝转移瘤患者可能会有更好的OS率。有研究^［17］推荐对单发肝转移伴原发灶淋巴结转移分期N₀或N₁期的患者行肝切除治疗。在本研究中，由于T₁或T₂、N₀或N₁期的样本量过小，未对该因素进行亚组分析。当然，行同步肝切除的患者，必须原发灶可切除、无肝外转移以及具有良好的器官功能储备^［18］。总的来说，在考虑行同步肝切除时，原发肿瘤侵犯浆膜或较高的原发肿瘤N分期、肝转移灶多发或直径≥3 cm和不能R₀切除可能是非肝切除的选择标准^{［15，19-21］}。

肝转移灶的局部治疗方式还包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA），用于治疗因肿瘤数量、位置或大小等因素限制而无法切除的肝转移灶。存在以下情况时不推荐RFA，一种是远端胆道梗阻，导致胆管内压力过高，增加病灶胆汁渗漏风险。其次，靠近肝包膜的病变，特别是位于膈下间隙的病变，因为这些患者在RFA治疗后很可能发生腹腔出血。此外，位于尾状叶及胆囊或肝血管附近（距离小于10 mm）的肿瘤也不适合做RFA^［22］。对于多发肝转移瘤，可考虑RFA联合肝切除。

在本研究中，小部分患者行术前化疗，我们未就术前化疗进一步探究其对GCLM患者预后的影响。专家共识^［23］建议，对于Ⅰ型胃癌肝转移（live metastasis from gastric cancer，LMGC），可预先同时切除或术前化疗后同时切除, Ⅰ型LMGC是指仅限于技术上可切除的1~3个肝转移瘤，其最大直径不超过4 cm，或位于单侧肝脏而不累及主要血管或胆管的LMGC。根据一项国际调查，对于同时患有LMGC的患者，欧洲更常推荐术前化疗，而在日本，前期手术是首选方法^［24］。目前，由于缺乏比较研究，术前化疗的真正益处还不清楚。术前化疗最重要的优势似乎是更好地选择患者^［8］，因为化疗应答者的无进展生存（progression-free survival，PFS）率高于无应答的患者^［25］。除化疗外，近期有研究^［26］表明，免疫治疗对胃癌肝转移患者也有一定的 疗效。

这是一项回顾性研究，部分患者临床病理学资料不够完整，可能对研究结果造成影响。此外，样本量相对较小也局限了本次研究结果，目前发表的大多数相关研究也只有少量的病例，这既反映了本研究相对严格的纳入标准，也反映了接受肝切除的患者数量较少。因此，我们应当谨慎看待研究结果。为了克服这些局限性，需要未来开展多中心研究，或更好的随机对照临床研究，评估积极的手术方法对这些患者预后的影响。

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