CSE2019：基因检测在甲状腺癌诊断中的作用有多大？
2019-09-03 叶蕾 关海霞 国际糖尿病
编者按：近年来，基因检测已被应用于甲状腺癌的诊断。那么，这种新型检测方法对甲状腺癌的诊断到底有多大的价值？2019年8月23日，在中华医学会第十八次全国内分泌学学术会议“甲状腺结节和甲状腺癌诊治辩论”专场上，上海交通大学医学院附属瑞金医院叶蕾教授和中国医科大学附属第一医院关海霞教授分别站在正反双方的立场阐述了自己的看法。
编者按：近年来，基因检测已被应用于甲状腺癌的诊断。那么，这种新型检测方法对甲状腺癌的诊断到底有多大的价值？2019年8月23日，在中华医学会第十八次全国内分泌学学术会议“甲状腺结节和甲状腺癌诊治辩论”专场上，上海交通大学医学院附属瑞金医院叶蕾教授和中国医科大学附属第一医院关海霞教授分别站在正反双方的立场阐述了自己的看法。
正方：基因检测对甲状腺癌诊断有用
叶教授认为，基因诊断在甲状腺癌的诊断与预后管理中有用。首先，对于滤泡来源的甲状腺癌，体细胞基因检测有助于判断细针穿刺不能明确良恶性结节的性质，并有助于对恶性结节进行风险分层。细针穿刺联合多基因panel检测，不仅对于BethesdaⅢ~Ⅳ类结节具有很好的阴性预测价值，避免不必要的手术，还可对恶性结节进行危险分层，指导手术范围。其次，对于甲状腺髓样癌，胚系RET基因检测有助于诊断遗传性甲状腺髓样癌，并指导甲状腺髓样癌的风险分层。
体细胞基因检测的价值
甲状腺结节组织学分类繁多，临床实践中即便经细针穿刺细胞学诊断后，也有一些结节不能明确良恶性，尤其是BethesdaⅢ~Ⅳ类的结节，而这类结节的恶性风险最高仅为40%。在这种情况下，基因检测无疑提供了更多的线索。
我们的研究发现，良性结节具有特异的基因突变。多项研究表明，单基因BRAF V600E突变有助于判断BethesdaⅢ~Ⅳ类结节与可疑恶性结节的恶性风险，且具有较高的特异性；并与PTC预后、甲状腺微小乳头状癌（mPTC）预后相关。BRAF和TERT双基因突变与PTC预后及甲状腺癌的恶性程度相关。多基因panel-GEC诊断甲状腺癌具有较高的阴性预测值，而GSC技术则更进一步提升了GEC的特异性。多基因panel-ThyroseqV3诊断甲状腺癌的敏感性及阴性预测值分别高达94%和97%。这些多基因诊断平台均具有较好的阴性预测值，能为BethesdaⅢ~Ⅳ类结节的诊断与治疗提供重要指导价值，有助于避免不必要的手术。此外，成本获益分析显示，基因诊断尤其是多基因panel-Thyroseq技术在西方国家甲状腺癌诊治中具有较高的成本效益比。相信随着基因检测价格的下降，这种获益会更加明显。
胚系基因检测的价值
甲状腺髓样癌为神经内分泌肿瘤，源自滤泡旁C细胞，可分泌降钙素与癌胚抗原，预后相对甲状腺乳头状癌较差。25%的髓样癌可遗传，由胚系RET基因突变所致，临床表现为多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）。瑞金医院对329例甲状腺髓样癌先证者行RET基因检测研究，发现34.0%携带RET致病突变，进一步的家系筛查又发现122例一级亲属携带胚系RET基因致病突变，诊断为MEN2。突变携带者患者发病年龄越早、淋巴结转移可能性更大，手术无效或复发可能性更大。而且，RET基因型与MEN2临床表型（如嗜铬细胞瘤与甲状旁腺功能亢进症的外显率等）高度相关，对于甲状腺髓样癌的风险分层具有重要价值。比如，RET极高危突变型（M918T）携带者髓样癌最早发病及转移年龄都在1岁以内。对这部分患者进行甲状腺预防手术切除，能为其带来显著获益。因此。对于甲状腺髓样癌，胚系RET基因检测有助于诊断遗传性甲状腺髓样癌，并指导甲状腺髓样癌的风险分层。
反方：基因检测在甲状腺癌诊断中的作用有限
关教授指出，基因检测对于甲状腺癌的诊断价值究竟几何，要看其能否满足快速发展的临床需求和期望，而且要通过实践进行检验。总结临床对基因诊断的需求，主要是希望通过基因诊断实现：辨别甲状腺结节是不是癌（即纳入）、避免诊断性手术（即排除）、确定手术范围以及评估预后以决定术后方案（风险分层），以及能否节省医疗费用、规避医疗风险、凸显技术发展等。
结合目前已有的实践数据，基因检测在甲状腺癌诊断中的作用有限。理由如下：
基因诊断满足纳入/排除甲状腺癌需求的能力有限
首先，细针穿刺活检（FNAB）已可满足大部分良恶性鉴别的需求，无需通过基因诊断；一些情况下（如不适合做FNA的结节、有肿瘤压迫症状等明确手术指证的结节）也不适用基因诊断。其次，传统基因（K/N/H-RAS基因）及明星基因（BRAF基因）等的单基因突变检测对于甲状腺癌的诊断效能并不理想。此外，目前已有的多基因检测手段对于甲状腺癌的阳性预测值较低，且仍不能解决滤泡状肿瘤和具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）的术前诊断疑难。
基因诊断满足术前风险分层需求的能力有限
来自术后组织标本的检测提示，各种基因突变在不同风险的甲状腺癌中存在交叉，且基于术后组织标本的基因应用不能直接推及到术前FNA；现有的应用术前FNA标本的基因诊断工具也还不能进行有效的风险分层。具体来说，包括BRAF、TERT等的单基因检测均不能为风险分层提供足够信息。此外，尽管有研究显示，多基因组合（BRAF+TERT或RAS+TERT或RAS+EIF1AX等）可能较为准确地预测不良预后，但其结果源于组织标本，没有得到术前FNA样本的验证。另外，FNA基因诊断工具中基于mRNA、基因拷贝数改变、miRNA等的其他分子标志物均不能预测预后，有希望的预后评估分子诊断工具仅为基于DNA检测的工具，但目前仍无有力的数据支持。
基因诊断的卫生经济学不适合我国国情
基因诊断的卫生经济学研究显示，应用基因诊断在美国和加拿大均可能节约医疗费用，美国节约的更为明显。但是，在手术费用明显低于美国和加拿大而基因诊断费用较高的中国，甲状腺结节基因诊断的卫生经济学必须结合我国国情重新评判。另外需要关注，已有研究显示，在FNA细胞学为BethesdaⅢ/IV类结节中，有经验的细胞学专家会诊可能达到与基因诊断相类似的诊断结局。过度依赖基因诊断可能造成细胞学诊断不确定类别的占比增加，并因此显著增加评估费用。
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