绘真约大咖 | 王健教授：早期乳腺癌患者分子检测指导新辅助/辅助治疗，评估预后和遗传风险！

早期（I～II期）乳腺癌占全部乳腺癌的 73.1%，针对早期患者给予合理、有效的治疗，对于改善预后至关重要。分子检测的出现为早期乳腺癌的预后预测和治疗提供了更多辅助工具。通过检测特定基因和分子的表达水平，对不同患者的预后进行评估，并预测治疗疗效，指导新辅助/辅助治疗决策。

针对分子检测在早期乳腺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.哪些乳腺癌患者需要新辅助治疗，分子分型如何指导新辅助化疗？2.早期乳腺癌患者术后为啥推荐乳腺癌预后21基因检测？3.BRCA突变如何指导HER2阴性乳腺癌患者辅助治疗？4.三阴性乳腺癌患者检测PD-L1表达有什么临床意义？5.乳腺癌遗传风险评估需要检测哪些易感基因？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了江苏省南通市肿瘤医院乳腺外科副主任医师——王健教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.哪些乳腺癌患者需要新辅助治疗，分子分型如何指导新辅助化疗？

王健教授：

2023CSCO乳腺癌诊疗指南明确指出符合下列条件之一的患者，可选择新辅助治疗：1、肿块较大：乳房原发肿物＞5cm时，即可以考虑新辅助治疗，如果乳房肿块大概在 2-5 cm左右，可以综合其他生物学指标选择是否先行药物治疗；2、腋窝淋巴结转移的情况；3、HER2阳性；4、三阴性；5、有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳的这类患者。另外，专家组普遍认同仅以HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应＞2cm，或可以加入严格设计的临床研究。《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》指出，对于HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者，有降期或保乳等需求的，优先推荐辅助化疗提前到新辅助阶段；对于HER2阳性和三阴性乳腺癌患者，可适当放宽新辅助治疗适应证，通过新辅助治疗早期评价疗效，通过术后是否病理完全缓解制定升阶梯或降阶梯辅助治疗；对于HER2阳性的乳腺癌患者，符合新辅助指征的，应采用含蒽环联合紫杉方案或非蒽环方案联合曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗进行新辅助治疗；对于三阴性乳腺癌，新辅助推荐蒽环类和紫杉类的常规方案。当然，其他一些药物的使用，应根据患者的具体情况进行权衡。

绘真：2.早期乳腺癌患者术后为啥推荐乳腺癌预后21基因检测？

王健教授：

大约 70% 的乳腺癌患者在诊断时为早期ER+、HER2-。对于这部分患者，术后复发风险不确定，影响其远处复发风险的因素包括肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级等临床病理特征。临床上传统是基于这些临床病理分期特征来进行综合评估患者的预后，然而这些方法有人为主观判断的因素，缺乏一致的标准。随着基因检测的快速发展，TAILORx和RxPONDER等大型临床研究证实，乳腺癌预后21基因检测能够预测乳腺癌术后患者的复发风险以及是否需要辅助化疗，避免过度治疗。乳腺癌预后 21 基因检测包括 5 个参考基因和 16 个肿瘤相关基因，通过计算公式转化为复发风险评分（RS），RS值越低的患者远处复发率也就越低，可能不受辅助化疗的影响，而RS的评分越高，患者则受益于内分泌治疗加辅助化疗。需要强调的是，并不是所有的早期乳腺癌患者都适合进行乳腺癌预后 21 基因检测，其检测的前提条件是HR阳性、HER2阴性，并伴有（腋窝）淋巴结阴性或者是腋窝淋巴结 1-3 个阳性的乳腺癌患者。目前，乳腺癌NCCN指南也将乳腺癌预后21基因检测作为这类患者的优先推荐，用于评估预后和辅助治疗方案的制定。

绘真：3.BRCA突变如何指导HER2阴性乳腺癌患者辅助治疗？

王健教授：

BRCA1/2基因突变会导致同源重组缺陷（HRD），从而使基因组具有高度不稳定性，进而显著增加相关肿瘤的患病风险，其中有 5%-10% 的乳腺癌患者携带BRCA1/2突变。2022 年 3 月，奥拉帕利获美国FDA批准，用于辅助治疗BRCA胚系突变的HER2阴性高危早期乳腺癌患者，这些患者已在术前或术后接受过化学治疗。此项批准是基于OlympiA研究，结果提示，在完成了新辅助或辅助治疗后，BRCA胚系突变、HER2阴性高危患者序贯奥拉帕利可以降低 42% 的复发或死亡风险，绝对获益达 8.8% 。乳腺癌NCCN指南推荐，HER2阴性乳腺癌患者若携带BRCA胚系突变，辅助治疗首选方案包括奥拉帕利，并且在注脚中强调，对于BRCA胚系突变的患者符合以下情况可考虑添加奥拉帕利辅助治疗 1 年：一、对于三阴性乳腺癌，一种情况是辅助化疗后疾病分期≥pT2或≥pN1，另一种情况是术前化疗后有残留病灶。二、对于HR+/HER2-患者，一种情况是辅助化疗后有≥4枚阳性淋巴结，另一种情况是术前化疗后若有残存病灶且根据临床和病理分期以及雌激素受体状态和肿瘤分级评分≥3分。因此，HER2阴性高危乳腺癌患者应检测BRCA突变，指导术后辅助治疗方案。

绘真：4.三阴性乳腺癌患者检测PD-L1表达有什么临床意义？

王健教授：

研究显示，在中国乳腺癌患者中，PD-L1表达阳性率大概有 45.5% 。PD-L1高表达与乳腺癌患者的组织学分级、肿瘤大小一般呈正相关，也与不良预后密切相关。KEYNOTE-355试验已经证实，对于PD-L1 CPS≥10的晚期三阴性乳腺癌患者，相比于单纯化疗，一线应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。另外，PD-1抑制剂联合化疗方案也在三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗当中进行了探索。其中，KEYNOTE-522试验和IMpassion031试验均显示PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在三阴性乳腺癌新辅助治疗当中的优势。可以看出，PD-1/PD-L1抑制剂已经改变了三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗和晚期治疗实践。因此，专家共识推荐，PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者一线可以考虑PD-1抑制剂联合化疗方案，早期有高危因素的三阴性乳腺癌也可考虑采用PD-1抑制剂联合化疗方案进行新辅助治疗。

绘真：5.乳腺癌遗传风险评估需要检测哪些易感基因？

王健教授：

研究表明，5%-10% 的乳腺癌与遗传基因致病性胚系突变相关，其中最为常见的是BRCA1/2突变。一项发表在CCR期刊上的大型研究显示，在连续不加选择的 8085 例中国乳腺癌患者当中，BRCA1/2致病性胚系突变概率大概是 5.3% ，其中在家族性乳腺癌患者中为 18% ，在早发性乳腺癌（年龄≤40岁且无家族史）当中为 6% 。来自中国的研究数据发现，携带BRCA1/2突变的中国健康女性年龄 70 岁累积乳腺癌发病风险分别为 37.9% 和 36.5% ，是普通中国健康女性乳腺癌发病风险的 10 倍左右。TP53和PALB2也是高度外显率的乳腺癌易感基因，携带这些基因突变，乳腺癌的发病风险增加至少 5 倍以上。除了上述基因，NCCN指南还推荐了许多遗传相关基因，包括RAD51D、CHEK2、BARD1、BRIP1等 20 多个基因。因此，国内外指南和专家共识均建议，有家族史的高危人群应及时进行全面的易感基因检测，评估发病风险，做到早筛查早治疗。