Nat Gene：科学家揭示急性淋巴细胞白血病的幕后推手
2014-01-14 koo 生物360
近日，来自剑桥大学桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）和英国癌症研究院的科学家们在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上报告称，他们发现了儿童白血病的推动力：一种与免疫系统一个关键机制相关的遗传标记。急性淋巴细胞白血病（ ALL ）是最常见的一种儿童白血病。每 4 名 ALL 患者中就有一人具有 ETV6/RUNX1 融合基因。这一基因组改
近日，来自剑桥大学桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）和英国癌症研究院的科学家们在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上报告称，他们发现了儿童白血病的推动力：一种与免疫系统一个关键机制相关的遗传标记。【原文下载】
急性淋巴细胞白血病（ ALL ）是最常见的一种儿童白血病。每 4 名 ALL 患者中就有一人具有 ETV6/RUNX1 融合基因。这一基因组改变发生于出生前，其启动了这一疾病。但这一融合基因自身并不会引发癌症，还需要其他的突变白血病才会完全进展并显示症状。新研究探讨了这一过程发生的机制。
在正常的免疫细胞中 RAG 蛋白重排基因组以产生抗体多样性。研究小组证实，在所有具有这种融合基因的 ALL 患者体内，这些蛋白还可以重排与癌症相关的基因 DNA ，导致白血病形成。
论文第一作者、桑格学院研究所的 Elli Papaemmanuil 博士说：“第一次，我们看到了驱动这一可治疗但极具破坏性的疾病的组合事件。我们现在更好地了解了这一疾病的自然发展过程，以及从最初获得 ETV6-RUNX1 融合到随后获得 RAG 介导的基因组改变，最终导致这一儿童白血病形成的一些关键事件。”
研究小对 57 名携带这一融合基因的 ALL 患者进行了基因组测序，发现基因组重排和特异性的 DNA 片段缺失是这一癌症的主要驱动力。所有的样本均表明存在 RAG 蛋白相关事件。RAG 蛋白利用一段独特的 DNA 碱基序列来作为标记，将它们引导到抗体区域。研究小组发现在超过 50% 的癌症驱动遗传重排附近都有这一独特序列的残留物。重要的是，这一过程往往导致了控制正常免疫细胞形成的一些必需基因丢失。正是这些基因缺失结合这一融合基因导致了白血病。这一引人注目的遗传标记将 RAG 蛋白与在其他常见癌症，如乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌或其他类型的白血病中未见的基因组不稳定联系到了一起。
论文的共同主要作者、桑格研究所 Peter Campbell 博士说：“随着我们测序越来越多的癌症基因组，我们日益了解推动癌症演化的这些突变过程。在这一儿童白血病中，我们看到白血病细胞利用了生成正常抗体所需的这一过程，以前所未有的特异性敲除掉了其他的基因。”为了更好地了解导致这种癌症形成的遗传事件，该研究小组利用单细胞基因组学，一种最先进的技术在检测了来自单个细胞的 DNA 。利用来自两名患者的样本，他们证实多次发生了这一致癌过程，导致了白血病不断地变化。
现在，该研究小组将探讨在具有 ETV6-RUNX1 融合基因的细胞中 RAG 介导的基因组不稳定性累积的机制，以及这一过程在复发患者中所起的作用。Campbell 博士表示：“我们越是更多地了解白血病和其他癌症潜在的遗传事件，就越能够为罹患这一疾病的患者更好地开发出改进的诊断方法和靶向疗法。”
原文出处：
Elli Papaemmanuil, Inmaculada Rapado, Yilong Li, Nicola E Potter, David C Wedge, Jose Tubio, Ludmil B Alexandrov, Peter Van Loo, Susanna L Cooke, John Marshall, Inigo Martincorena, Jonathan Hinton, Gunes Gundem, Frederik W van Delft, Serena Nik-Zainal, David R Jones, Manasa Ramakrishna, Ian Titley, Lucy Stebbings, Catherine Leroy, Andrew Menzies, John Gamble, Ben Robinson, Laura Mudie, Keiran Raine, Sarah O'Meara, Jon W Teague, Adam P Butler, Giovanni Cazzaniga, Andrea Biondi, Jan Zuna, Helena Kempski, Markus Muschen, Anthony M Ford, Michael R Stratton, Mel Greaves & Peter J Campbell. RAG-mediated recombination is the predominant driver of oncogenic rearrangement in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics, 12 January 2014; doi:10.1038/ng.2874 【原文下载】
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