Nature颠覆认知！阿尔兹海默症风险基因，远比我们想象的“坏”
2017-09-22 Flora 生物探索
近1/4世纪之前，ApoE4突变基因被发现并证实是阿尔兹海默症的一个主要风险因素，它的出现甚至于会将这一神经衰退性疾病的发生概率提高12倍！过去的研究多认为，ApoE4会促进β-淀粉样蛋白聚集，加快老年斑的形成。 现在，《Nature》期刊新发一篇文章却颠覆了传统的研究和治疗思路！来自于美国、澳大利亚、日本等学术的研究团队发现，ApoE4基因与Tau蛋白之间存在联系——ApoE4会加剧由Ta
近1/4世纪之前，ApoE4突变基因被发现并证实是阿尔兹海默症的一个主要风险因素，它的出现甚至于会将这一神经衰退性疾病的发生概率提高12倍！过去的研究多认为，ApoE4会促进β-淀粉样蛋白聚集，加快老年斑的形成。
现在，《Nature》期刊新发一篇文章却颠覆了传统的研究和治疗思路！来自于美国、澳大利亚、日本等学术的研究团队发现，ApoE4基因与Tau蛋白之间存在联系——ApoE4会加剧由Tau蛋白引发的神经损伤。而且，它会引发免疫反应，攻击神经细胞。
这意味着，靶向ApoE能够防治阿尔兹海默症引发的大脑病变！
1ApoE基因、β-淀粉样蛋白、Tau蛋白
ApoE蛋白（载脂蛋白E）是一种参与胆固醇代谢、运输的蛋白质，其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿尔兹海默症最大的已知遗传风险。
β-淀粉样蛋白和Tau蛋白是阿尔兹海默症两个主要的致病蛋白。其中，β-淀粉样蛋白会聚集成老年斑，Tau蛋白过度磷酸化会造成神经元纤维缠结。由这两个病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生的“两大阵营”：Aβ学说和Tau学说，一直是阿尔兹海默症致病机理的争论之处。
需要注意的是，除了阿尔兹海默症，Tau蛋白过度磷酸化造成的神经损伤还存在于其他神经类疾病中，例如癫痫、慢性创伤性脑病等。这一病理特征相关的神经衰退疾病被统称为Tau蛋白病（tauopathies）。
2ApoE4加剧由Tau蛋白引发的神经损伤
为了弄清楚ApoE突变对Tau蛋白病的影响，华盛顿大学医学院David Holtzman教授和团队构建了表达有人源病变Tau蛋白的转基因小鼠，同时构建了不携带鼠源ApoE基因的小鼠，以及携带人源ApoE2、ApoE3或者ApoE4突变的转基因小鼠。
当这些小鼠生长至9个月，携带ApoE基因的小鼠大脑中都出现了大量神经损伤和死亡，特别是与记忆功能相关的海马和内皮层区域萎缩明显。其中，ApoE4小鼠的神经退化程度最为严重，ApoE2小鼠病情最轻，而未携带ApoE基因的小鼠大脑几乎没有损伤。
3ApoE4刺激免疫系统，引发炎症反应
Holtzman团队从携带ApoE4基因的小鼠大脑中分离出免疫细胞——小胶质细胞（microglia）和星状胶质细胞（astrocytes），将它们与表达Tau蛋白的神经元一起培养。免疫细胞会发起炎症反应，从而集体杀死神经元。
ApoE4小鼠大脑中的免疫细胞会引发强烈的炎症反应，且程度显着强于ApoE3小鼠。而且，未携带ApoE基因的小鼠大脑内的免疫细胞几乎未被激活。
“这是一个全新的机制，ApoE通过先天免疫反应引发包括AD在内的Tau蛋白病。” Holtzman教授表示，“ApoE4似乎会比其他突变基因引发更大的伤害，包括更强烈的炎症反应。但是，一旦Tau蛋白开始累积，所有的ApoE易感基因都会引发不同程度的损伤。最理想的情况是，根本不存在ApoE基因。”
4新的治疗策略
Holtzman教授团队与加州大学旧金山分校的Bill Seeley博士合作，选取过去10年因阿尔兹海默症而去世的79名老人的尸体作为样本，分析他们的大脑损伤以及ApoE变异情况。结果显示，携带ApoE4基因的老人在死亡的时候，大脑损伤最为严重。
这些发现表明，降低大脑中ApoE水平，能够减缓或者阻止神经衰退，即便大脑中已经开始累积Tau蛋白缠结。大多数针对阿尔兹海默症的治疗研究都集中在β-淀粉样蛋白或者Tau蛋白上，但是都未能显着改善疾病的恶化。Holtzman相信，减少ApoE蛋白能够防止进一步的神经退化。
原始出处：
Yang Shi, Kaoru Yamada, Shane Antony Liddelow,et al.ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy.Nature (2017) doi:10.1038/nature24016 20 September 2017
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