胰腺癌辅助治疗之选择

胰腺癌是目前常见的恶性肿瘤之一，因恶性程度高被称为“癌中之王”。手术切除率仅有 15 %~2 0 %，预后不佳，5年生存率不容乐观。用于胰腺癌术后防止复发和转移的辅助化疗成为延长患者生存的重要策略。那么胰腺癌辅助化疗如何选择？笔者与大家一起回顾下胰腺癌辅助化疗的方案历程，希望为更多的患者提供有效的个体化的选择。

ESPACT-01是2004年前关于胰腺癌术后辅助治疗最大的临床研究，在此之前辅助化疗在胰腺癌术后的地位是不明确的。之前的研究有些因统计学上与单纯手术观察无差异或是因辅助化疗方案毒性太大（多柔比星、丝裂霉素和氟尿嘧啶）而并不完全支持辅助化疗。ESPACT-01明确了术后辅助化疗的地位。欧洲研究小组在1994到2000年期间将可切除胰腺癌术后289例患者分为观察组、单纯化疗组、单纯放化疗组和放化疗联合化疗组。最后结果表明相比术后观察，单纯化疗可以为患者带来生存的延长（20.1个月 vs 15.5个月，HR=0.71；P=0.009），但是术后辅助放化疗不仅不能带来好处，反而增加死亡风险(15.9个月 vs 17.9个月，HR=1.28；P=0.05)。

在当时那个年代化疗药物缺乏，ESPACT-01中术后辅助化疗药物选择的是氟尿嘧啶。在ESPACT-01研究正在招募患者同时来自德国的研究学者同期探索了吉西他滨在胰腺癌术后辅助的应用。CONKO-001研究是1998~2004年开展的吉西他滨作为术后辅助方案对比单纯手术的研究。该研究随访到2012年，初步结果在2007年JAMA公布，最终随访数据在2013年同一杂志上公布。该研究纳入368例胰腺癌术后R0患者，将其分为吉西他滨化疗组和观察组。6个月吉西他滨辅助化疗组中位的无病生存期（DFS）统计学上完胜观察组（13.4个月 vs 6.7个月），同时接受术后辅助化疗组的总生存期（OS）也明显延长，5年的OS率20.7% vs 10.4%， 10年OS率为12.2% vs 7.7%。虽然CONK0-001研究奠定了吉西他滨作为胰腺癌辅助化疗的基石，但是结果远非最佳，所以后续开展了更多CONKO系列研究，比如CONKO-005是关于吉西他滨vs吉西他滨联合厄洛替尼的对比试验，CONK0-006针对R1切除的患者进行为期1年的对比吉西他滨单药和吉西他滨+索拉非尼的研究，目前数据尚未公布。

既然氟尿嘧啶和吉西他滨都可以延长胰腺癌术后患者的生存，孰优孰劣需要循证医学的支持。欧洲研究小组通过ESPACT-3 Ⅲ期临床试验结果告诉我们氟尿嘧啶和吉西他滨并没有太大差别。该研究纳入了欧洲、澳洲、日本和加拿大的159个中心的1088例患者。2010年数据公布后让人大吃一惊，最后的结论吉西他滨在术后辅助中并没有体现出较氟尿嘧啶更好的优势（中位OS 23.6个月 vs 23.0个月，P=0.39）。在吉西他滨组3级或4级血液学不良反应发生率较高（53% vs 32%，P<0.05），氟尿嘧啶组3级或4级口腔炎（10% vs 0）和腹泻（13% vs 2%）发生率高。既然吉西他滨单药并不优于氟尿嘧啶，那么吉西他滨联合其他化疗药物是否会具有协同提高疗效的效果？基于这样的考虑，2008年ESPACT-4研究中设计了吉西他滨联合卡培他滨对比单药吉西他滨在胰腺癌辅助化疗中的作用。2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上英国利物浦大学的 John P. Neoptolemos教授报告了ESPACT-4的初步结果。在2008 年 11 月 10 日至 2014 年 9 月 11 日期间，共纳入 732 例胰腺导管癌患者（730 例纳入分析），随机分为2组，吉西他滨组 366 例，吉西他滨/卡培他滨组364 例。研究结果显示联合组患者中位OS 28个月，吉西他滨单药组 25.5个月（HR=0.82，P = 0.032）， 联合化疗能显着提高胰腺癌患者生存率。在不良反应方面吉西他滨组中196 例发生3/4 级不良事件，吉西他滨/卡培他滨组中的 226 例发生了3/4 级不良事件（P = 0.242）。对比ESPAC-1 研究、ESPAC-3 研究中，氟尿嘧啶单药的获益 5 年 OS 为 21%，吉西他滨对比 氟尿嘧啶无显着差异，而 ESPAC-4 研究显示吉西他滨联合卡培他滨 5 年 OS 达到 28.8%。这个结果为胰腺癌的辅助治疗注入了强心剂，同时也为胰腺癌患者带来更多的生存获益。

2007年后吉西他滨在胰腺癌辅助化疗的地位一直在被挑战，也在不断地被超越。因日本的GEST研究中在晚期胰腺癌中替吉奥非劣效于吉西他滨单药，所以日本研究者在2007到2010探索了替吉奥对比吉西他滨在辅助化疗的作用，这就是JASPAC-01研究。该研究在2015 ASCO首次公布5年结果，6月正式发表在Lancet。在替吉奥单药组OS竟然高达46.5个月，远远超过吉西他滨组25.5个月（P<0.05），5 年OS率达到44.1%。进一步探究该研究发现替吉奥组患者分期相对较早，并且进行D2切除患者多。当然这个研究在是在亚洲人群中展开的，ESPACT和CONKO系列研究都是在欧洲人群中探索，从人群上存在异质性，也需要替吉奥单药的研究在非亚洲人群中开展。

同期的5年里，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和FOLFIRINOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）方案在晚期胰腺癌治疗中取得较大的进步，所以相关方案在胰腺癌辅助治疗的临床试验也在进行当中。2018年ASCO报道了可切除胰腺癌术后辅助FOLFIRINOX方案在国际多中心随机Ⅲ期临床试验PRODIGE 24/CCTG PA.6的结果[6]。来自法国与加拿大的52家中心，自2012年4月至2016年10月期间共纳入493例行R0或R1切除的可切除胰腺癌，随机分成2组：对照组接受吉西他滨标准4周方案共6个周期，试验组接受mFOLFIRINOX（氟尿嘧啶2.4g/m2 持续静脉输注46h，及亚叶酸 400mg/m2、伊立替康 150mg/m2、奥沙利铂 85mg/m2 第1天，2周为1周期）共12周期。中位DFS分别为吉西他滨组12.8个月和FOLFIRINOX组21.6个月（P<0.05），3年的DFS率分别为21.4%和39.7%（P<0.05），OS分别为54.4个月和35.0个月（P<0.05）。这是迄今为止OS最长的方案。所有亚组分析均偏向于mFOLFIRINOX组优于吉西他滨组，但70岁以上、T1/2、N0患者DFS优势明显较弱。因三药联合方案毒性大，联合组超过半数（59.9%）患者使用集落刺激因子，mFOLFIRINOX非血液学毒性明显高于吉西他滨单药。

2019年ASCO会议报道了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨辅助治疗可切除胰腺癌的国际性、多中心、开放性随机III期临床研究APACT[7]。该研究纳入179个研究中心、21个国家的866例患者。APACT是第一个单独用DFS作为主要终点评估胰腺导管腺癌辅助治疗疗效的研究。独立委员会评估的中位DFS分别为白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组19.4个月 vs 吉西他滨组18.8个月（HR = 0.88，P = 0.1824），但是研究者评估的中位DFS分别为16.6个月 vs 13.7个月（HR = 0.82，P = 0.0168）。中位 OS分别为 40.5个月 vs 36.2 个月（HR=0.82； 名义P = 0.045）。从结果可以看到独立委员会评估的白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案并没有优于吉西他滨，但OS方面体现出略微的差异。在安全性方面白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的安全性与MPACT试验的结果一致。OS结果证明了白蛋白紫杉醇+吉西他滨在胰腺癌术后辅助治疗中的作用，后续研究需进一步证实如针对淋巴结阳性、切缘状态为R1或者不适合FOLFIRINOX方案的患者的应用。

面对众多的选择，如何做到针对不同的人群选择辅助化疗方案？有众多因素影响胰腺癌治疗的决策。目前Ⅰ级推荐的化疗药物为吉西他滨（1A）、替吉奥单药（1A）、吉西他滨+卡培他滨（1A）、氟尿嘧啶类药物（1A）、联合化疗方案[吉西他滨+替吉奥（GS）]、奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶（mFFX）、白蛋白紫杉醇+吉西他滨（AG）。应根据患者术后分期、切缘状态、术后CA199水平、体力状态、经济因素等多因素选择辅助化疗方案。对于老年体力状态差的可选择吉西他滨单药治疗，对于吉西他滨过敏、需同步放疗的可选择单药氟尿嘧啶。对于R0切除、切缘阴性的患者建议给予吉西他滨联合卡培他滨治疗。在亚裔患者中术后体力差，根治彻底的、分期较早的患者可考虑单药替吉奥治疗。对于体力状态好，R1切除的患者建议给予3药联合的FOLFIRINOX方案。对于不可耐受FOLFORINOX、淋巴结阳性或R1切除的患者可给予白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的治疗。整体来看，胰腺癌辅助治疗选择需遵循指南，也需参考经验总结，并且结合患者的意愿和个人经济等多方面因素。

苟苗苗，主治医师，解放军总医院肿瘤内科 主治医师 博士，导师：戴广海，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员，中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员，主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主 。

郭志鹏，硕士，解放军总医院肿瘤内科硕士，导师：戴广海，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年会员，中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年会员 ，主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主。

千年松，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，导师戴广海教授，解放军总医院3+1新秀人才，北京市科技新星，总后优秀青年科技扶持对象，解放军总医院百名新秀，京都大学访问学者中国抗癌协会胃癌专，委会青委，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会委员，北京抗癌协会肝胆胰专委会委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员，国家老年疾病临床医学研究中心青委会委员，中国医师协会结直肠MDT专委会委员，北京肿瘤病理精准诊断研究会常委，海南省科技进步二等奖1项（第3），解放军总医院科技进步一等奖1项（第3），解放军总医院科技进步二等奖1项（第1）。

戴广海，主任医师、教授、博士研究生导师，解放军总医院消化肿瘤专科主任 ，第五届中央保健委员会会诊专家；第三届中央军委保健委员会会诊专家，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 主任委员，中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会 主任委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会 主任委员，中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副组长，中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会 副主任委员，中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专业委员会 委员，军队肿瘤学专业委员会 委员、军队微血管专业委员会 常务委员，CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会 常委，食管癌、大肠癌专家委员会 委员。