Science：局部重编程让心肌细胞“返老还童” 让心脏实现再生！

目前，中国心脑血管疾病现患人数约2.9亿，其中与心脏疾病相关的患者就超过了2500万人，随着发病人数的持续增加，保护心脏、保持身体健康显得尤为重要。心脏对于每个人的重要性不言而喻，众所周知，成年人的心脏几乎不具备自愈和再生能力，一旦受损就难以恢复到原来的状态，因此，一旦患上心脏病，这种不可逆的心脏损伤将跟随终生。

这种不可修复的损伤，主要是因为心脏中的心肌细胞几乎丧失分裂能力造成的，因此，心脏修复的关键在于新的心肌细胞的生成，而当前迫切需要开展心肌细胞及其再生机制的研究。9月24日，德国马克思普朗克心肺研究所的研究团队在国际期刊《Science》上发表了题目为“Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drivesheart regeneration in mice”的研究文章，该项研究通过“局部重编程”的方法，在短期内诱导多能性因子，使衰老细胞恢复活力及其功能，从而逆转细胞年龄，这一方法可以暂时重新激活小鼠成熟心肌细胞中的新生发育程序，达到诱导心肌梗塞后心脏修复的目的。

（文献DOI：10.1126/science.abg5159）

成年人的心肌细胞（cardiomyocytes ，CMs）几乎没有再生能力，因此，开发心脏损伤或心脏疾病后刺激成人心肌细胞增殖的方法将有颇多益处。以往的科学研究表明，CMs的分裂诱导通常伴随着分化特征的丧失，包括显着的代谢变化以及胚胎基因的再表达，这一过程被称为“去分化”，这种去分化过程将让细胞重回一种增殖能力很强的胎儿状态，在这种状态下CMs将具有分裂能力，从而达到其增殖目的。

而局部重编程 (Partial reprogramming，PR) 是一种在领域内创新且有前景的方法，它能够在不改变基因序列的情况下，通过短暂改变表观遗传修饰如DNA甲基化、乙酰化等来改变细胞命运，使细胞返老还童。因此，若能通过这一方法让心肌细胞重回“胎儿状态”，或许将为受损心脏的修复带来希望。

在该项研究中，研究人员通过局部重编程，使用Oct4、Sox2、KLF4和c-Myc（OSKM）四种干细胞因子共同作用于心肌细胞，来实现心肌细胞的去分化，从而刺激它进入细胞分裂周期。在这一过程中，对心肌细胞重编程的强度和持续时间的控制最为重要，太弱不能帮助心脏再生，太强则导致肿瘤的形成。因此，研究人员首先在幼年小鼠中进行了试验，其数据表明，通过给药多西环素（Dox）来实现的短暂OSKM表达延长了幼年小鼠心脏的再生功能。

（图注：若延长OSKM表达，则会诱导成人CMs衍生心脏肿瘤）

基于这一结果，研究人员开始测试短暂重编程是否有助于成年小鼠心脏的再生。他们首先让成年小鼠发生心肌梗死，在心肌梗死前6天、心肌梗死后1天或心肌梗死后6天用Dox方案对小鼠进行治疗。在所有试验条件下，与未经治疗的对照组相比，心肌梗死的小鼠心脏瘢痕面积显着减小，这表明OSKM在成年CMs中的瞬时表达，能够通过先前存在的CMs的增殖实现对成年心脏的修复。

此外，研究人员也研究了OSKM在小鼠体内心肌中的开启和关闭对心脏的影响。他们发现，当OSKM表达开启时，心肌中基因组表达发生了变化，最明显的是参与细胞分裂和代谢调控相关的基因；而OSKM表达关闭后，这些基因几乎恢复到原来的水平；在整个过程中心脏的功能并没有受到影响。同时，连续2个月的功能性磁共振成像（fMRI）显示，在所有测试条件下成年小鼠均未形成心脏肿瘤

总之，该项研究表明，成人心肌细胞的短暂去分化和重编程，可改善心肌梗死后的心脏收缩功能，在正常情况下无法再生的器官有可能实现功能恢复，尤其是在尽早启动重编程的情况下。这一研究将为包括心脏在内的器官再生提供一种新的可能性，也让我们期待这一领域的进一步重大发展。

原始出处：

YANPU CHEN， et al. Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice. Science， 2021.