浅谈羟氯喹停药/减量对系统性红斑狼疮复发的影响

羟氯喹（HCQ）是治疗系统性红斑狼疮（SLE）的基石药物，持续使用HCQ可能大大减少疾病发作，但也存在视网膜毒性，此为不可逆的并发症，长期用药可能影响20%的患者。此外，SLE患者的另一担忧是HCQ长期治疗的相对风险/获益的不确定性，几乎1/3的SLE患者在5~8年后停止HCQ的治疗。一些患者在停用HCQ后可能会恢复正常，但其他患者可能会出现危及生命的并发症。本文为临床讨论HCQ减量/停药问题提供了复发风险的量化数据，为HCQ的临床应用提供了更多的参考依据。

· HCQ减停后SLE复发风险增加

一项研究分析了系统性红斑狼疮国际合作诊所（SLICC）队列的数据。该队列在33个中心纳入确诊15个月以内的SLE患者，每年随访（1999-2019年）。随访中，首次减量HCQ的患者为减量组，首次停用HCQ的患者为停药组，分别匹配相应的维持治疗组，比较HCQ维持剂量与减量和停用后的疾病复发情况。研究共纳入1460例（90%为女性）接受HCQ初始治疗的SLE患者进行分析。结果显示，减量组平均随访时间为2.0年，78.7%的患者在随访中复发。停药组和维持组的平均随访时间约为1.7年，停药组复发率为72%，维持组复发率达到了50%。与维持组相比，减量组和停药组首次SLE发作的aHR分别为1.20（95% CI 1.04 -1.38）和1.56（95% CI 1.31 -1.86）。

· HCQ减停后SLE复发风险因素

分析潜在复发因素发现，在全部患者队列中，使用糖皮质激素或免疫抑制剂与更高的SLE复发风险相关。此外，在HCQ减量组中，与北美相比，亚洲患者的复发风险较低。在HCQ停药组中，较低的教育水平与SLE复发风险增加相关。研究还发现，HCQ维持与SLE复发风险更低相关，即使患者在基线时已实现低疾病活动度或缓解。未实现低疾病活动度或缓解的患者中，相比于HCQ维持治疗，减量或停用HCQ均与更高的疾病复发风险相关。综上所述，无论是否实现低疾病活动度或缓解，相比之下，HCQ维持治疗均与更低的疾病复发风险相关。

· HCQ减停后SLE复发风险的临床思辨

研究首次证明了与维持治疗的患者相比，减量或停用HCQ的患者SLE发作风险增加。进一步分析复发风险因素发现，使用其他药物如糖皮质激素或免疫抑制剂、地理位置和教育程度与复发风险相关。

使用其他药物的患者本身疾病活动度较高，可能并非药物导致复发风险增加。在HCQ停药、减量或维持后，分别有65%、71%和约40%的患者需要加强治疗。在需要加强治疗的患者中，超过65%的患者在HCQ减量或停药后启用/增量泼尼松治疗。尽管抗疟药具有的潜在毒性（包括视网膜病变和心肌病）是临床关注的问题，但糖皮质激素的不良反应更为严重。相比之下，多数医生及患者可能更愿意维持HCQ而非增加泼尼松治疗。

亚洲患者更有可能减量HCQ，而非维持剂量。有调查显示，与欧洲人相比，亚洲医生更有可能减少HCQ，即使患者病情较为严重。在韩国进行的另一项研究观察到，CYP2D6*10（一种在亚洲人身上比白种人更常见的等位基因）的多态性与HCQ代谢物的更高血液浓度相关。加上最近的结果表明亚洲患者比白种人更愿意维持HCQ治疗，这一证据可能与“亚洲患者在HCQ减量后比北美和欧洲的患者有更低的发病风险”一致。

在停用HCQ的患者中，教育程度低与发作风险增加相关。众所周知，教育程度低是包括SLE在内的长期治疗依从性差的预测因素之一。停用HCQ的受试者，特别是那些受教育程度较低的受试者，可能不坚持使用其他药物和医生的建议是由于不信任医生或不理解医嘱。

总结

研究结果表明，与维持HCQ相比，减量/停用HCQ与更高的发作风险相关。HCQ临床应用的历史悠久，在多种风湿疾病领域扮演着一线基础治疗的角色。临床中必须衡量减量与停用HCQ的复发风险与潜在益处之间的平衡。该项研究结果提供了维持、减量或停用HCQ相关的复发风险的信息和风险因素，以及量化的风险数据，有助于促进临床关于风险平衡问题的讨论。

参考文献：

Almeida-Brasil CC, Hanly JG, Urowitz M, et al. Flares after hydroxychloroquine reduction or discontinuation: results from the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort[J]. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):370-378.