FLAURA2：奥希替尼联合化疗治疗肺癌，应答率和生存期更长、更高，但耐药后咋办？

刚刚在新加坡召开的2023年世界肺癌大会上，研究者公布了FLAURA2的研究成果，对于存在EGFR敏感基因突变的肺腺癌患者，使用第三代靶向药奥希替尼联合化疗，患者能具有显著的生存期获益，将中位无进展生存期延长了8.8个月，此外将治疗应答率从76%提高到了83%。癌度为大家解析一下相关的数据，最后也探讨一下这个治疗措施的优势和短板。

一、肺癌患者靶向药治疗的选择

对于非小细胞肺腺癌患者来说，如果存在EGFR基因突变，则患者可以选择的靶向药是非常多的。最近直接使用第三代靶向药已经成为了一个趋势，相比第一代靶向药如厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，第三代靶向药奥希替尼可以延长患者的生存期。

培美曲塞联合顺铂或卡铂是肺腺癌化疗的标准方案，NEJ009研究表明，如果将第一代靶向药吉非替尼联合卡铂和培美曲塞，会比单独使用吉非替尼效果更好。所以基于这个结果，有一项将奥希替尼联合化疗的二期临床试验OPAL研究公布了相关数据，67名EGFR基因突变的肺腺癌患者，这些患者之前没有经过系统的治疗（属于初治患者）。每天使用80毫克奥希替尼，首先是培美曲塞联合顺铂或卡铂联合奥希替尼治疗4个周期，然后就每3周用培美曲塞维持治疗，奥希替尼则是每天80毫克雷打不动地吃。

奥希替尼联合化疗改善患者的生存期

如上图所示，这个二期临床试验没有设置对照组，所有入组的患者都是化疗联合奥希替尼，区别是化疗药物用的是顺铂还是卡铂。上面的结果显示所有患者的中位无进展生存期是31个月，这几乎接近单药奥希替尼的中位总生存期。截止数据统计的时候，中位总生存期还没达到统计要求。

二、三期FLAURA2研究再次确证靶向和化疗联合使用的效果

既然有二期临床试验，那就有三期临床试验。FLAURA2 研究由马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯癌症研究所 Lowe 胸部肿瘤中心的 Pasi A. Jänne 博士领导。

这一研究招募了557名患者，这些患者按照1：1的比例随机分为两个治疗组，分别是奥希替尼联合化疗或奥希替尼单药治疗。联合用药组为每天80毫克奥希替尼联合培美曲塞和顺铂或卡铂的治疗方案。

FLAURA2所有入组患者的中位无进展生存期

如上图所示，这项研究结果显示奥希替尼联合化疗可以显著改善无进展生存期（PFS），单药奥希替尼的中位无进展生存期是16.7个月，而化疗联合奥希替尼的中位无进展生存期是25.5个月，整整延长了8.8个月。此外治疗应答率也获得了提升，化疗联合奥希替尼将治疗应答率从76%提升到了83%。安全性分析表明，联合治疗的总体耐受性良好，不良事件可控。

三、讨论和启发

当病友给癌度推荐这一研究的时候，我们并不惊讶这个治疗结果。因为从逻辑上来讲，将靶向药和化疗联合使用确实会改善患者的相应的生存期。咱们目前还不知道FLAURA2具体的用药策略，但是本文第一部分二期临床试验的用药方式是，铂类药物只是在前面四个疗程使用，后面是单药培美曲塞维持，这样可能会增加了患者依从性。因为一直打铂类化疗估计这种不良反应也是不好受的。

化疗间隔靶向药穿插治疗示意图

有个问题是如果患者最后化疗联合奥希替尼耐药后怎么办？这个时候可能化疗和靶向药都不管用了。不过相信以后会有研究者将PD-1抑制剂加上去，来个三种不同机制的药物协同组合。但癌度曾经有一篇文章，讲述的是癌症的进化和间隔穿插治疗，那么我们能不能将靶向药和化疗穿插使用，而不是联合使用，这样是不是患者更加能长时间使用靶向药，而免除化疗的不良反应，而且通过每间隔一段时间把化疗药物用回来的策略，是不是可以将无进展生存期做的更长，直接跨越5年。

癌度相信，这种临床试验以后一定会开展，满足大家翘首期待的希望。