Psychiatry Research: 不同人群双相情感障碍患血液中的 RNA 编辑模式不同

双相情感障碍（BD）是一种精神疾病，其特点是情绪在抑郁和躁狂或狂躁发作之间波动，可导致功能障碍、高度残疾，以及因糖尿病、代谢综合征或心血管疾病等并发症而过早死亡。

RNA 编辑是通过调节先天性免疫系统和炎症反应来预防自身免疫的重要机制。ADAR1 是一种重要的 RNA 编辑酶，可介导 RNA 编辑。突触相关蛋白及其他神经系统活动关键蛋白的 RNA 编辑可调节神经传递并影响运动和抑郁等行为。

最近的研究发现，抑郁症患者和自杀企图者的 HTR2c 和 PDE8A 基因的 mRNA 编辑发生了改变，并证明了 RNA 编辑作为抑郁症、接受干扰素治疗的丙型肝炎病毒（HCV）患者以及抑郁症患者和自杀企图者与健康对照组相比的标志物的诊断价值。由 PDE8A、CAMK1D、GAB2、IFNAR1、KCNJ15、LYN、MDM2 和 PRKCB 等八种基于 RNA 编辑的血液生物标记物组成的小组被确定为诊断 BD 的高灵敏度和特异性标记物。

在本研究中，作者团队在一组来自巴西著名遗传混血人群的患者中测试了该基因组对 BD 的诊断价值，并发现了一些新的组合，这些组合可以将嗜睡型双相情感障碍患者与抑郁型双相情感障碍患者、嗜睡型双相情感障碍患者与躁狂型双相情感障碍患者以及嗜睡型双相情感障碍患者与健康对照组区分开来。

符合条件的参与者包括年龄在 18 至 60 岁之间的男性和女性，他们都接受了 DSM-IV 结构化临床访谈（SCID-1）。躁狂和抑郁症状的严重程度采用青年躁狂评定量表（YMRS）和汉密尔顿抑郁评定量表-17项（HDRS）进行评估。全球功能评估（GAF）采用双量表系统进行评估，旨在同时描述症状和功能障碍。患者采用稳定的药物治疗方案，即在纳入研究前至少两个月以一致的剂量服用相同的药物，主要是情绪稳定剂，部分患者服用抗精神病药物或苯二氮卓类药物。健康对照组（CTRL）由目前或终生无精神障碍、无精神药物处方史、无重大精神障碍家族史的志愿者组成。嗜睡症患者的 HDRS 和 YMRS 得分为 8 分或以下，以尽量减少症状对心理社会功能的影响。所有组别的排除标准均为急性和慢性一般内科疾病、近期使用抗高血压药物、怀孕和哺乳。

进行RNA提取、鉴定，靶向二代测序后，使用FastQC软件检查获得的测序数据的质量，统计分析上，"目标编辑指数"（TEI）恢复了基因特异性编辑值，由显著 RNA 编辑变体的线性组合计算得出，它能使 AUC ROC 最大化。TEI 采用 Boxcox 变换进行转换，以保证数据的正态分布。采用student t 检验进行差异分析。

图1.RNA编辑生物标志物组合，用于区分CTRL与BD患者。

这项研究中纳入了47名对照患者（CTRL）与40名双相情感障碍（BD）患者。BD患者分为4个亚组：心境正常（BD_EUT，n=17），抑郁（BD_DEP，n=11），躁狂/轻躁狂（BD_HM/M，n=7）和混合（BD_MIX，n=5）。如图1所示，可以看到BD患者和BD_EUT在CAMK1D，GAB2，MDM2，PDE8A和PRKCB基因上显示出更高水平的编辑RNA。BD_DEP和BD_HM/M患者在IFNAR1，MDM2，PRKCB和LYN上显示出更高水平的编辑RNA。

研究者们选择了重要的编辑位点和/或同工酶，并将它们相互结合，以确定每次比较的最佳组合，并分离出 BD 患者亚群。从图1B中可见，19 个选定的 RNA 编辑生物标志物（BMs）组合（Z1）的 AUC 为 0.887，灵敏度为 85%，特异度为 89.4%，因此可将 BD 与 CTRL 明确区分开来。

如图 1C 所示，3 种不同的生物标记物组合（Z2：CTRL vs BD_EUT，29 个生物标记物；Z3：CTRL vs BD_DEP，12 个生物标记物；Z4：BD_DEP vs BD_EUT，16 个生物标记物）的 AUC ROC 值分别为 0.996、0.938 和 0.993，从而严格区分出 3 个组别： CTRL、BD_EUT 和 BD_DEP。另外两个生物标记物组合（Z5: CTRL vs BD_HM/M，6 个 BMs；Z6:BD_EUT vs BD_HM，9 个 BMs）的 AUC ROC 值分别为 0.993 和 0.971，与 Z2 组合一起可将另外 3 个组别严格区分开来： CTRL、BD_EUT 和 BD_HM/M。

这些结果表明了这 8 个编辑基因在区分 BD 患者亚群方面的诊断价值。在 BP_EUT 和 BP_DEP 之间观察到的 RNA 编辑差异可被解释为治疗反应的特征而非病理所致。然而，CTRL 和 BP_EUT 之间的显著差异表明，RNA 编辑生物标志物组合标志着病理学。调节 ADAR 的活性还可以提高精神治疗的效果。这种方法目前正在癌症治疗中进行测试，ADAR 抑制剂与化疗或免疫疗法结合使用可提高疗效。本研究强调 RNA 编辑是精神疾病（尤其是 BD ）病理生理学中的一个关键机制。因此，通过测量外周水平的 RNA 编辑变化，我们可以对 BD 患者进行分层，这不仅与他们的症状学有关，也与病理生理学有关，从而为精神病学中的个性化医疗铺平了道路。

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