中国糖原累积性肌病诊治指南（一）
2016-07-25 神经病学分会 神经科空间
糖原累积病(glycogen storage disease, GSD)是一组遗传性糖原代谢异常性疾病，肝脏和肌肉最易受累。根据酶缺陷或转运体的不同可分为十几个类型[1]。GSDⅠ型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺乏症)不累及肌肉；其他类型均可有肌肉受累，包括：Ⅱ型(酸性麦芽糖酶缺乏症)、Ⅲ型(脱支酶缺乏症)、Ⅳ型(分支酶缺乏症)、Ⅴ型(肌磷酸化酶缺乏症)、Ⅶ型(肌磷酸果糖激酶
糖原累积病(glycogen storage disease, GSD)是一组遗传性糖原代谢异常性疾病，肝脏和肌肉最易受累。根据酶缺陷或转运体的不同可分为十几个类型[1]。GSDⅠ型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺乏症)不累及肌肉；其他类型均可有肌肉受累，包括：Ⅱ型(酸性麦芽糖酶缺乏症)、Ⅲ型(脱支酶缺乏症)、Ⅳ型(分支酶缺乏症)、Ⅴ型(肌磷酸化酶缺乏症)、Ⅶ型(肌磷酸果糖激酶缺乏症)、Ⅷ型(磷酸化酶b激酶缺乏症)、Ⅸ型(磷酸甘油酸激酶缺乏症)、Ⅹ型(磷酸甘油酸变位酶缺乏症)、Ⅺ型(肌乳酸脱氢酶缺乏)、Ⅻ型(醛缩酶A缺乏症)、型(β-烯醇化酶缺乏症)。
GSD的骨骼肌受累在临床上常表现为两组症状：一组是运动相关症状，表现为运动不耐受，运动相关的肌痛、肌痉挛、反复发作运动诱发的急性肌球蛋白尿/横纹肌溶解，常见于Ⅴ、Ⅶ～型GSD；另一组是持续的进行性肌无力，常见于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型GSD。在累及肌肉的GSD中，以Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型病例较多，国内文献报道多为Ⅱ型和Ⅲ型病例，Ⅳ型和Ⅴ型仅有个例报道。Ⅶ～型的临床表现与Ⅴ型相似，国内罕有报道，鉴别主要依据酶活性检测和相关基因检测。
Ⅱ型糖原累积病(glycogen storage disease type Ⅱ，GSDⅡ)
GSDⅡ型又称酸性麦芽糖酶缺乏症(acid maltase deficiency，acid α-glucosidase deficiency)，也称为蓬佩病(Pompe disease)。
蓬佩病是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体17q25.3上的溶酶体酸性α-1，4 -葡萄糖苷酶(acid α-1，4-glucosidase，GAA)基因突变，所编码的GAA活性降低或缺失，导致糖原不能在溶酶体内分解为麦芽糖和葡萄糖，溶酶体内糖原储积，多组织器官损害，以心、肝、骨骼肌损害为著。
一、临床表现
蓬佩病是肌病型GSD中比较常见的类型，发病率约为1/40 000～1/50 000活婴。国内已有数十例报道。鉴于发病年龄不同，疾病累及的组织范围和严重程度存在差异，经典分型可分为婴儿型、儿童型和成人型，目前常用分型为婴儿型和晚发型(包括儿童型和成人型)[2,3,4,5]。
婴儿型：出生后6个月内发病，表现为喂养困难，肌张力低下，肢体活动少，运动发育迟缓，呼吸困难，充血性心力衰竭，心律失常，肝肿大，肝功能异常，多数在1岁以内死于呼吸衰竭和心脏衰竭。少数患儿病情进展较慢，心肌受累较轻，常伴有舌体肥大、骨量减少和骨质疏松，生存期可超过1年，也有存活至10岁的病例，被称为非经典婴儿型。
儿童型：低龄儿童发病，表现为对称性四肢近端无力，可有小腿肥大、舌肌肥大，心肌受累相对较轻，幼儿发病者通常病情进展快且严重，多在3～24岁死于呼吸衰竭。
成人型：10～60岁均可发病，多在青年期发病。起病隐袭，早期乏力和易疲劳症状常被忽视，逐渐出现四肢近端和躯干肌为主的无力，运动能力下降，少数伴有运动相关的肌肉痉挛和肌痛，个别伴有球部肌群无力，对称或非对称性眼睑下垂，眼外肌活动多不受累。随着疾病进展，部分患者出现活动时心慌气短，睡眠中憋气，仰卧时症状更为明显，监测可发现睡眠低通气和低氧血症。疾病后期几乎所有患者均有呼吸困难、通气功能下降和低氧血症，可伴有肺动脉高压，易合并呼吸道感染、肺不张，严重的患者可出现呼吸功能衰竭，需要辅助机械通气支持[6]。
值得注意的是有些青少年患者，可能因急性呼吸困难或呼吸功能衰竭而首诊于呼吸科[7,8]，或因脊柱侧弯和胸廓畸形而首诊于骨科[9]，检查发现患者体形消瘦，仰卧起坐和搬移重物困难，四肢肌力相对较好。
少数蓬佩病患者存在基底动脉动脉瘤或动脉扩张、脑室内出血、脑内多发微小出血灶、脑梗死、一过性脑缺血发作[10,11,12]。部分患者有不同程度的心肌病、心律失常等[13]，个别患者肝损害明显[14]，可有肝硬化。
二、实验室检查
1．血清肌酸激酶(creatine kinase)：
多数肌酸激酶轻度或中度升高，少数成年患者(约5%)正常。
2．肌电图：
肌源性损害，可有纤颤电位、复合性重复放电(CRDs)及肌强直放电。
3．肌肉活体组织检查(简称活检)：
苏木素-伊红(HE)和改良高莫瑞(MGT)染色显示部分肌纤维的胞质呈颗粒-空泡样改变。过碘酸-雪夫(PAS)染色显示肌纤维及空泡深着色，并可被淀粉酶消化。酸性磷酸酶(ACP)染色显示肌纤维内酶活性明显增强，多发阳性颗粒或斑块。其他病理改变可见肌纤维大小不等，少数肌纤维的肌核内移、个别肌纤维坏死。不同部位取材的肌肉病变程度存在差异，少数标本无明显颗粒-空泡改变，但ACP染色仍可见到肌纤维胞质内粗大阳性颗粒明显增多。电镜下观察可见肌纤维胞质内有程度不同的糖原颗粒增多，或游离的颗粒聚集形成糖原湖，或被膜包裹形成糖原囊、自噬空泡，肌原纤维变性，少数伴有线粒体增多[4,15]。
4．酶活性检测：
GAA酶活性检测具有疾病诊断价值，并且GAA酶活性减低程度与发病年龄和病情严重程度有一定相关性。目前多采用干血滤纸片法(DBS)和白细胞法测定GAA活性，也可以采用皮肤成纤维细胞培养检测成纤维细胞GAA酶活性。蓬佩病不同类型患者的GAA酶活性存在差异，婴儿型患者GAA酶活性多低于正常的1%或完全缺失，晚发型患者GAA酶活性处于3%～30%[16,17,18]。GAA酶活性测定可用于高危人群的筛查，有助于症状前诊断和新生儿筛查，但值得注意的是，个别GAA基因多态性c.1726G>A (p.G576S)和c．2065G>A (p.E689K)，可能会导致非致病性的GAA活性明显降低，即假性缺陷[19,20]。
5．GAA基因检测：
GAA基因全长约28 kb，包含20个外显子，迄今已有300多种致病性突变报道，基因突变具有种族差异，某些基因型与表型存在一定相关性[21,22,23,24,25]。
6．其他组织器官检查：
超声心动和心电图检查可以发现心肌受累和肺动脉高压。肺功能检测、血气分析、睡眠呼吸功能监测可以发现呼吸肌受累，有些患者的立位通气量和血氧尚正常时，夜间睡眠呼吸监测已显示低通气和低氧血症。超声检查可以发现肝脾肿大。X射线检查可以发现脊柱畸形和关节畸形。
三、诊断依据[2,26,27,28]
1．临床特点：新生儿表现为软婴儿；儿童和成人表现为渐进性对称性四肢近端肌肉无力萎缩，常有躯干肌受累、呼吸肌力弱，容易发生呼吸衰竭，可伴有肺动脉高压、心肌损害、心脏扩大、心力衰竭、肝脾肿大。
2．血清肌酸激酶持续性轻-中度升高，少数正常。
3．肌电图提示肌源性损害，可有纤颤电位、CRDs和肌强直放电。
4．GAA酶活性明显减低，如果GAA酶活性在正常值的10%以下可以支持蓬佩病的诊断；如果在正常值的10%以上，则需要结合临床、病理和GAA基因检查，进行综合评价和诊断。
5．肌肉活检：肌纤维颗粒-空泡样改变，糖原增多且可被淀粉酶消化，ACP酶活性明显增强。少数肌肉活检标本无典型病理改变，因此，肌肉活检病理结果阴性并不能作为排除蓬佩病的标准。
6．GAA基因检测可发现致病性基因突变。
四、鉴别诊断
1．婴儿型需与其他表现为松软婴儿的神经肌肉病相鉴别，如：脊肌萎缩症Ⅰ型和Ⅱ型、先天性肌病、先天性肌营养不良等。
2．儿童和成人型则需要与慢性肌病相鉴别，尤其需要与容易累及呼吸肌或心肌的肌病相鉴别，如：肌营养不良、肌原纤维肌病。
3．少数患者忽视肌无力现象而以脊柱侧弯就诊，全面的肌力检查、血清肌酸激酶升高和肌电图提示肌源性损害可以帮助鉴别先天性脊柱侧弯，并慎重考虑脊柱矫形手术的指征。
4．线粒体肌病和脂质沉积性肌病：与蓬佩病相比，肢带型线粒体肌病患者的肌肉萎缩和呼吸肌无力程度相比较轻；多无肝脾增大；而血乳酸增高和运动试验后乳酸水平明显升高；肌肉病理显示破碎红纤维(ragged red fiber，RRF)和细胞色素C氧化酶(cytochrome C oxidase，COX)阴性肌纤维。脂质沉积病多以运动不耐受和波动性肌无力为主，肌肉病理显示肌纤维内大量油红"O" (oil red "O" )阳性的脂滴。
5．其他GSD：与蓬佩病相比，其他类型的GSD的肌肉无力和萎缩程度较轻，很少出现呼吸困难和呼吸衰竭。可通过有无低血糖发作、乳酸运动试验异常、胰高血糖素和肾上腺素试验进行鉴别诊断。
6．Danon病：属于溶酶体病，呈性连锁隐性遗传，在肌肉病理上与蓬佩病有相似之处，但临床上多以心肌病表现为主，骨骼肌受累程度轻，无明显呼吸肌无力；肌肉病理上以肌纤维内自噬空泡为主要改变，非特异性酯酶(non-specific esterase，NSE)、ACP染色和电镜检查有助于鉴别，GAA酶活性测定和相关基因检测可以帮助鉴别诊断。
五、治疗[29,30,31,32,33]
1．酶替代治疗：
α-重组阿葡糖苷酶(Lumizyme，rhGAA)应用于蓬佩病的临床治疗，可以不同程度地改善心肌和骨骼肌功能，同时改善呼吸功能，延长患者的生存期。目前国内尚无此药。
2．呼吸支持治疗：
应当尽早对患者进行肺功能评估，必要时进行不同体位的肺功能评估或夜间睡眠呼吸监测，如果发现仰卧位低潮气量和低氧血症，建议酌情给予间断或持续使用连续气道正压通气(cPAP)或双相气道正压通气(BiPAP)治疗。对于急性重度呼吸功能衰竭的患者，需要给予机械通气，积极控制呼吸道感染等诱发加重的病因，患者症状可以得到部分缓解。
3．其他对症和支持治疗：
包括心力衰竭纠正治疗；必要时行吞咽功能评估和鼻饲；低碳水化合物、高蛋白饮食；鼓励患者进行力所能及的适当运动，但应避免剧烈运动；重视麻醉风险评估，尽量减少全身麻醉。
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