Cell Rep：缺失两种关键酶类或可诱发肝癌的发生

图片摘自：drugdiscovery.com

约束细胞生长的酶类的缺失往往会诱发某些癌症，而反过来讲，增强细胞生长的酶类如果过度激活也会诱发某些癌症产生，然而抑制活性过度酶类的药物往往并不能发挥正常作用来抵御肝癌；近日来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员通过对小鼠模型进行研究就发现了其中潜在的原因，研究者指出，缺失两种关键类型的酶类或许会导致肝脏疾病甚至癌症的发生，相关研究刊登于国际杂志Cell Reports上；在人类的肝脏肿瘤样本中，这两种名为Shp2和Pten酶类的缺失往往和癌症患者预后较差直接相关。

相关研究就为科学家们深入理解肝癌产生的分子机制提供了新的线索，也为后期开发新型治疗性手段提供了新的希望。研究者Gen-Sheng Feng教授指出，当提及肝癌时，我们或许都会犯一个战略性的错误；在癌症发生过程中，我们总会想到两种不同家族的酶类，一种能够促进癌症发生，而另外一种则会抑制癌症发生，很多药物的开发都会阻断促进癌症的通路，但研究者如今发现，许多经典的促癌蛋白实际上是能够抑制癌症发生的抑制蛋白。

由于Shp2酶类在促进肿瘤形成过程中扮演着重要角色，长期以来研究者们一直假设，阻断该酶类的药物或许能够抑制肿瘤发生，但研究者Feng此前研究却发现结果往往是相反的，即Shp2酶的缺失往往会促进肝癌发生，相比较而言，在去年的一项研究报告中，研究者就通过研究发现，移除Shp2和Pten两种抑制肿瘤的关键酶类，或许就能够抑制白血病的发生。因此促肿瘤和抑制肿瘤酶类的角色或许并不像我们想象中那么简单，当然这也能够帮助解释靶向作用这些酶类的药物所带来的副作用，其后果往往因细胞类型而表现出不同。

在这项最新研究中，研究者通过在实验室对小鼠进行研究发现，Shp2和Pten可以互相合作来抑制肝脏肿瘤的形成，当研究者特异性地剔除小鼠肝脏细胞中编码Shp2和Pten的基因时，小鼠早发性肝脏疾病就会非常严重，而且相比携带一种或两种正常发挥功能的酶类的小鼠而言，两种酶类均被剔除的小鼠机体中肝脏肿瘤会过早频繁地发生。正常小鼠并不会经历任何肿瘤，但在缺失Shp2或Pten的小鼠中，肝脏肿瘤往往会在大约7个月或12个月后出现，但对于缺失这两种酶类的小鼠而言，80%的小鼠会在5个月时自发地患上肝脏肿瘤，而在7个月时100%的小鼠都会患上肿瘤。

在这些研究模型中肝脏疾病和肝癌发生的频率都会增加，这或许是因为酶类Shp2和Pten能够激活机体中参与脂质代谢、炎症以及纤维化的分子的表达。当然研究者还非常想知道相同的现象是否也会在人类肝癌中出现，为此他们对335份人类肝脏肿瘤样本进行了相关分析，结果发现，大约52%的肿瘤样本中Shp2和Pten的水平都较低，而携带较低水平酶类的癌症患者往往相比酶类水平较高的患者预后较差，在酶类Shp2和Pten水平较低的患者中大约60%的患者会活下来，而酶类Shp2和Pten水平较高的患者中则会有90%的患者活下来。

相关研究结果就为研究者们深入理解肝癌的发生以及药物开发的新靶点提供了新的思路和希望，同时研究者还为后期更为深入的研究提供了一种新型的实验室模型；此前研究人员想通过利用化学致癌剂来诱导小鼠模型患上肝癌，如今他们通过移除酶类Shp2和Pten就能够制造出非酒精性脂肪肝病和肝癌的现实小鼠模型，这对于其后期进行更加深入的研究奠定了坚实的基础。

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